摘要：疼痛信号在被称为钙通道的蛋白质的帮助下穿过神经系统，钙通道在这一过程中起着至关重要的作用。瑞典林雪平大学的研究人员已经确定了调节这些信号强度的特定钙通道的精确位置。这一发现可能为开发更有效、副作用更少的治疗慢性疼痛的药物铺平道路。

研究人员发现了 G 蛋白如何降低与疼痛相关的 CaV2.2 钙通道的活性，为开发更安全、更有效的止痛药以避免阿片类药物依赖提供了见解。

疼痛信号在被称为钙通道的蛋白质的帮助下穿过神经系统，钙通道在这一过程中起着至关重要的作用。瑞典林雪平大学的研究人员已经确定了调节这些信号强度的特定钙通道的精确位置。这一发现可能为开发更有效、副作用更少的治疗慢性疼痛的药物铺平道路。

疼痛感觉和相关信息主要以电信号的形式通过神经系统传递。然而，在关键时刻，这些信号会转化为生化信号，由特定分子携带。为了开发未来的止痛药，研究人员需要详细了解这种转化所涉及的分子过程。

当电信号到达一个神经细胞的末端时，它会以钙的形式转换成生化信号。反过来，钙的增加会触发信号分子（称为神经递质）的释放。这种生化信号被下一个神经细胞接收，该神经细胞将信号转换回电。在神经系统的这条信息传递链中，有一类蛋白质特别令人感兴趣：电压敏感钙通道。这些通道就像分子机器，可以感知电信号，然后打开以允许钙流入神经细胞。

在目前的研究中，林雪平大学的研究人员重点研究了一种名为 CaV2.2 的特定类型的钙通道，该通道参与疼痛信号的传递。事实上，这些通道在慢性疼痛期间更加活跃。它们具体位于感觉神经细胞的末端。

林雪平大学的研究人员研究了阿片类药物（如吗啡和海洛因）缓解疼痛的机制。图片来源：Magnus Johansson/林雪平大学

抑制其活性的药物会减少从感觉神经细胞到大脑的疼痛信号传递。这样的药物确实存在，但有一个问题：完全阻断 CaV2.2 的药物副作用非常严重，因此需要直接注入脊髓液。

降低 CaV2.2 数量的药物（如加巴喷丁）不能非常有效地缓解慢性疼痛。另一类利用自然机制降低 CaV2.2 对疼痛信号作出反应能力的药物是阿片类药物，如吗啡和海洛因。虽然它们在止痛方面非常有效，但它们也容易上瘾，并可能导致严重的依赖性。

这项研究发表在《科学进展》杂志上，林雪平大学生物医学和临床科学系副教授安东尼奥斯·潘塔齐斯 (Antonios Pantazis) 表示：“钙通道是治疗疼痛的非常有吸引力的药物靶点，但今天的解决方案还不够。”

Antonios Pantazis，瑞典林雪平大学副教授。图片来源：Magnus Johansson/林雪平大学

研究人员研究了阿片类药物降低 CaV2.2 活性的机制。人们早就知道阿片类药物会释放一种叫做 G 蛋白的分子，这种分子直接与钙通道结合，使钙通道“不愿”打开。但这是如何发生的呢？

“这就好像 G 蛋白信号导致通道需要更多的‘说服’——即更强的电信号——才能打开。在我们的研究中，我们在分子水平上描述了这是如何实现的。”Antonios Pantazis 说。

在钙通道中，有四个所谓的电压传感器，它们可以检测电神经脉冲。当电压足够高时，电压传感器会移动并使通道打开，这样钙离子就可以流过。研究人员使用微小的发光分子来检测这些电压传感器如何响应电信号而移动。他们发现 G 蛋白会影响特定电压传感器的功能，但不会影响其他电压传感器的功能，这使得它们更“不愿意”感知电信号。

“我们的研究结果指出了大钙通道的一个非常特殊的部分，下一代药物可以针对该部分以类似阿片类药物的方式缓解疼痛。未来的药物可以设计成微调疼痛信号中钙通道的活动，而不是完全阻断钙通道，这是一种不太精细的方法。”Antonios Pantazis 说。

希望未来针对CaV2.2钙通道设计的药物能够有更好的止痛效果和更少的副作用。

该项研究由克努特和爱丽丝·瓦伦堡基金会通过林雪平大学瓦伦堡分子医学中心、瑞典脑基金会、瑞典研究委员会、国家普通医学科学研究所和狮子会研究基金会资助。

参考文献：“CaV2.2（N 型）通道的电压依赖性 G 蛋白调节”作者：Michelle Nilsson、Kaiqian Wang、Teresa Mínguez-Viñas、Marina Angelini、Stina Berglund、Riccardo Olcese 和 Antonios Pantazis，2024 年 9 月 11 日，《科学》进步。DOI：10.1126/sciadv.adp6665

来源：康嘉年華一点号