摘要：化疗长期以来是广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗的重要手段，其有效率相对较高，与免疫检查点抑制剂联合使用还可进一步提高疗效，但化疗也存在导致骨髓抑制（CIM）的固有问题，且往往程度较为严重，对患者生活质量乃至生命构成威胁，而传统的CIM干预或预防手段效

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预防性使用曲拉西利，可有效减轻广泛期小细胞肺癌患者标准化疗期间的骨髓抑制！

化疗长期以来是广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗的重要手段，其有效率相对较高，与免疫检查点抑制剂联合使用还可进一步提高疗效，但化疗也存在导致骨髓抑制（CIM）的固有问题，且往往程度较为严重，对患者生活质量乃至生命构成威胁，而传统的CIM干预或预防手段效果有限，难以实现骨髓保护作用。为满足临床针对CIM的迫切治疗需求，具有全系骨髓保护作用的高效、选择性、可逆性细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂曲拉西利已在我国获批上市，成为ES-SCLC患者化疗期间应对CIM的全新选择。

本期“例例声辉”栏目邀请江苏省人民医院陈雪松教授，分享一例曲拉西利与免疫+化疗方案同步一线治疗ES-SCLC的病例，探讨预防性使用曲拉西利在临床实践中的骨髓保护效果，并介绍曲拉西利临床研究最新进展和探索趋势。

一、基本情况

患者男，39岁

就诊时间：2023年5月初次就诊

主诉：间断咳嗽咳痰1月，右侧胸痛1周

现病史：患者1月前无明显诱因下出现间断咳嗽咳痰，为白色粘痰，伴痰中带血丝。近一周出现右侧胸痛，深吸气时加重，不伴有胸闷气喘、发热乏力、头晕头痛等症状。于2023-05-15至当地医院就诊，查胸部平扫CT示：右上肺见片状软组织密度影，边缘欠清，大小约6.3*7.3cm，周围见片状模糊影，边缘不清，密度不均。现为求进一步诊疗来院就诊。病程中患者食纳睡眠可，大小便未见明显异常，近期体重无明显改变。

既往史：无特殊。

个人史：有吸烟史，吸烟20年，20支/天，未戒烟；偶有饮酒。余无特殊。

家族史：无特殊

二、诊疗经过

入院后完善各项检查：

胸部增强CT（2023-05-17）：右肺上叶软组织分叶状肿块，包绕右肺上叶支气管及血管，管腔局部变细近闭塞，右上肺静脉癌栓，肿块侵犯右后纵隔，与气管、食管壁境界不清，考虑肺CA；右肺上中叶多发斑片影，中叶为著，考虑阻塞性肺炎可能；右肺叶间裂增厚，胸膜转移可能；两肺上叶间隔旁型肺气肿；纵隔、右肺门稍大淋巴结，考虑转移。

图1.患者入院后胸部增强CT检查所见

头颅MR平扫+增强（2023-05-19）：脑内多发大小不等转移瘤。

图2.患者入院后头颅MR检查所见

PET-CT（2023-05-22，节选主要相关结果）：

1.右肺上叶尖后段软组织分叶状肿块，肿块侵犯右后纵隔，与气管后壁及食管右侧壁境界不清，FDG代谢异常增高；右上肺静脉内条状FDG代谢增高灶；右侧胸廓入口处、纵隔 4R及右侧肺门大小不等淋巴结，FDG代谢增高；左侧额叶及右侧枕叶类圆形低密度影，右侧侧脑室后角旁片状不均匀环形稍高密度影，FDG代谢增高；结合本院增强CT，考虑右肺低分化癌伴多发淋巴结转移、多发脑转移可能，右肺静脉内癌栓形成，请结合病理，建议治疗后复查。

2、回盲部肠壁明显增厚，局部团片状软组织肿块影，FDG代谢异常增高；病变旁软组织结节影，FDG代谢增高；考虑恶性病变，结肠癌伴区域淋巴结转移可能，建议明确病理，治疗后复查。

图3.患者入院后PET-CT检查所见

肺穿刺活检病理（2023-05-24）：肿瘤细胞CK-pan(+)，Napsin A(-)，TTF-1(++)，CK5/6(-)，P40(-)，Syn(+)，CgA(灶+)，Ki67(70%+)，INSMI(+)，P53(-，提示突变可能)，结合HE切片，本例为小细胞癌。

胃肠镜（2023-05-24）：距肛门80cm见一巨大肿物，质硬，管腔狭窄，肠镜勉强通过，予活检（详见图4）；活检结果：粘膜轻至中度急慢性炎，伴局灶间质炎性肉芽组织增生，散在淋巴细胞浸润。

图4.患者入院时胃肠镜检查及病理活检结果

诊断：小细胞肺癌（广泛期，多发脑转移，结肠转移？）

三、治疗经过

经放疗科会诊后，建议先行2个周期免疫+化疗一线治疗，视应答情况评估是否行头颅放疗，遂参考2023年中国临床肿瘤学会（CSCO）SCLC诊疗指南，确定治疗方案为：依托泊苷 0.17g d1-3+卡铂 550mg d1+度伐利尤单抗 1500mg d1，并在与患者充分沟通后，使用曲拉西利 450mg d1-3以预防CIM或减轻相关症状对患者身体状态的影响。

首个治疗周期患者述稍有头痛，至治疗第二周期结束（2023-07-20）时，复查胸部CT见右肺上叶肿块较前（2023-05-17）缩小，纵隔、右肺门疑似淋巴结转移部分较前缩小，头颅MRI示脑内转移瘤较前（2023-05-19）缩小，疗效评估为部分缓解（PR）；患者中性粒细胞计数为1.57*10 9 /L，使用地榆升白片及G-CSF处理，患者自述头痛较前好转。

鉴于患者存在中性粒细胞计数下降，免疫+化疗方案治疗第3周期起调整卡铂剂量为500 mg，曲拉西利及方案其它用药不变继续治疗，患者顺利完成第3-6周期治疗，无不适主诉，仅在第4周期治疗结束时血红蛋白稍有下降（97g/L）；患者第4周期治疗结束后再行疗效评估，右肺病灶较前（2023-07-20）再度缩小，疗效评价仍为PR；完成6个周期免疫+化疗方案治疗后，患者接受肺部病灶及全脑放疗（全脑放疗：95% PTV 40Gy/20f；肺部病灶：95% PTV 50Gy/25f），后于当地医院继续度伐利尤单抗维持治疗，并随访复查。

图5.患者一线治疗期间两次疗效评估情况（胸部CT检查所见，对比基线时）

至2024年3月22日，患者返院复查胸部+上腹部增强CT：右肺肿块较前（2023-09-21）明显缩小；左肺上叶斑片影实变影，转移可能，较前稍缩小；右侧肾上腺结节，约2.5*2.7cm，较前新发，考虑转移可能大，但患者自觉良好，未同意调整免疫单药维持治疗方案；2024年6月25日，患者再度返院复查，胸部+上腹部增强CT示右侧肾上腺结节约4.7*4.3cm，较前再度增大，肺部病灶及颅内转移灶大小较前相仿，判断为肾上腺新发转移灶。

图6.患者2024年6月复查情况（胸部+上腹部增强CT所见）

鉴于患者新发肾上腺远处转移，于2024年7月5日对患者肾上腺转移灶行放疗（50GY/25f），并在原免疫维持治疗基础上，于7月20日重启化疗及曲拉西利预防CIM，方案为：依托泊苷 0.17g d1-d3 +卡铂 500mg d1+度伐利尤单抗 1500mg d1+曲拉西利 450mg d1-3；重启治疗第1周期结束后，患者中性粒细胞计数降至0.85*10 9 /L，达到III°CIM，考虑与此前行肾上腺转移灶放疗有关，遂将依托泊苷用量减至0.15g，卡铂用量减至450mg，并予地榆升白片及G-CSF处理，中性粒细胞计数一过性升高，随后恢复至正常范围；治疗第2周期结束后，患者复查胸部+上腹部增强CT（2024-09-19），右侧肾上腺结节缩小至约1.1*0.7cm，肺部病灶及颅内转移灶大小较前相仿，疗效评价为疾病稳定（SD）。

图7.患者2024年9月复查情况（胸部+上腹部增强CT所见）

此前因初次PET-CT检查提示结肠癌或转移可能，患者于2023年5月、9月两次接受肠镜检查，均在距肛门80cm位置查见肿物，病理结果均未见癌变或疑似病灶，但2023年9月检查时肿物较前明显缩小（详情见图8），仍考虑该肿物为SCLC转移灶，但未行局部治疗或其它特殊治疗。

图8.2023年9月患者复查肠镜结果

2024年9月患者再度复查肠镜（详情见图9），见升结肠起始部距肛门90cm-87cm新生物生长，表面溃疡形成，覆白，占据肠腔1/2周，管腔狭窄，肠镜可通过，活检质韧，病理结果提示异型细胞巢，证实SCLC转移至结肠，遂在原免疫+化疗方案及曲拉西利预防CIM基础上，于2024-10-10至2024-11-12予患者结肠放疗（95% PTV 45Gy/25f）。

图9.2024年9月患者复查肠镜结果

2024年11月29日患者再度复查，胸部+上腹部增强CT示肺部病灶（右肺原发灶及左肺疑似转移）及颅内转移灶大小较前相仿，右侧肾上腺结节大小约9mm*4mm，较前（2024-09-19）稍缩小，此前肠镜检查活检取样，完善免疫组化明确为（升结肠）低分化神经内分泌癌（小细胞神经内分泌癌），证实为SCLC远处转移（免疫组化详情见图10）；查血常规：白细胞2.68×10 9 /L，中性粒细胞1.68×10 9 /L，血红蛋白126g/L，血小板211×10 9 /L，遂进入重启化疗后第4周期治疗，方案同前，即：依托泊苷 0.15g d1-3+卡铂 450mg d1+度伐利尤单抗 1500mg d1+曲拉西利 450mg d1-3。

图10.患者末次肠镜活检免疫组化结果

患者自确诊至今治疗经过整体如图11所示，总生存期（OS）已超过18个月。患者自诉咳嗽、咳痰、胸痛等SCLC相关症状明显缓解，治疗之初出现的头痛症状基本消失，治疗期间也未发生严重（恶心，呕吐，腹泻）等化疗常见不良反应，安全性和整体耐受性较好。

图11.患者治疗经过概览

患者治疗期间中性粒细胞、血小板、血红蛋白计数变化趋势如图12-14所示，可见预防性使用曲拉西利、适当减量化疗、必要时使用G-CSF等综合处理下，患者中性粒细胞计数大多数时间可维持在正常范围内；同时，患者血小板、血红蛋白计数也均仅有一过性下降，基本维持在正常范围内。

图12.患者治疗期间中性粒细胞计数变化趋势

图13.患者治疗期间血小板计数变化趋势

图14.患者治疗期间血红蛋白计数变化趋势

病例总结

本例患者为39岁男性，有吸烟史20余年，因无明显诱因下“间断咳嗽咳痰1月，右侧胸痛1周”就诊，经影像学检查及肺穿刺活检确诊为ES-SCLC，且初诊时已有多发脑转移。为确保患者顺利完成免疫+化疗一线治疗，治疗团队在化疗开始时及随后每个周期化疗前均使用曲拉西利预防CIM，确保患者血象大多可维持在正常范围内，基本足量足疗程完成治疗，并在一线治疗中疗效评价达到PR，后续患者因出现新发肾上腺转移重启免疫+化疗，曲拉西利也在重启治疗期间展现了良好的骨髓保护作用，有力为患者持续保驾护航。

此外，本例患者的治疗经过也存在一些不足之处，例如由于医院床位紧张及患者自身原因（因家庭经济条件所限，患者确诊后仍需继续工作），前期一线治疗阶段的治疗间隔未能完全保持在3-4周；在初次发现肾上腺转移灶时，本应尽早调整患者治疗方案，即重启化疗及曲拉西利预防CIM，但患者因自觉状态良好、无明显症状而未同意调整，也可能对治疗时机稍有延误。而在重启化疗及曲拉西利治疗后，是否需要再度执行与初治时相同的6个周期治疗，以及在应对相继出现的肾上腺、结肠远处转移灶方面，可否对系统性治疗方案进行调整，避免单纯“打地鼠”式应对不断新发的远处转移，治疗策略也需要进一步摸索和探讨。

专家评述

化疗是ES-SCLC系统性药物治疗不可或缺的一部分，无论是一线免疫+化疗还是后线治疗中往往均需应用，但常用化疗药物特别是铂类化疗导致的CIM仍相当常见，虽然大多数CIM经处理后可得到缓解，但从提高治疗耐受性和完成度、改善患者治疗体验的角度出发，在化疗开始前预防性使用骨髓保护药物，可能较骨髓抑制出现后再处理的“亡羊补牢”更为理想。

曲拉西利是一种高效、选择性、可逆的CDK4/6抑制剂，其作用机制为在化疗前将骨髓干/祖细胞暂时停滞在G1期，避免化疗药物造成的损伤，保护骨髓造血功能。相比传统CIM干预手段，曲拉西利起效更接近源头，可实现对骨髓的全系保护，帮助患者足剂量、足疗程完成治疗，避免因CIM导致化疗剂量减少及周期数缩短，影响患者生存获益[1]；相比而言，G-CSF等反复动员骨髓干/祖细胞的传统手段会造成髓系分化偏好，最终导致骨髓耗竭。

多项针对接受化疗或免疫+化疗联合治疗ES-SCLC患者的随机对照临床研究数据显示，曲拉西利骨髓保护疗效明确，可降低疲劳、中性粒细胞减少、贫血和血小板减少发生率及严重程度，较安慰剂显著改善患者化疗体验[2-3]；2024年CSCO学术年会上还公布了一项多中心、真实世界研究，证实曲拉西利可充分降低接受化疗ES-SCLC患者的CIM发生率，与前述临床研究及本例患者一线/重启治疗使用曲拉西利的表现相符。

曲拉西利明确的骨髓保护作用，也可转化为对患者健康相关生活质量（HRQoL）的显著改善：对曲拉西利3项预防ES-SCLC患者CIM随机对照临床II期研究数据的一项汇总分析[4]显示，曲拉西利延缓了患者乏力、身体状态和功能状态等多项生活质量评分指标的恶化趋势，从治疗开始到相关评分出现恶化的中位时间（TTCD）为4.7个月，显著优于安慰剂对照组，且相当一部分患者的HRQoL项目评分较基线时有所提高，提示生活质量改善。

基于来自临床研究的明确循证医学证据，国内外多个CSCO相关诊疗指南，如美国国立癌症综合网络（NCCN）指南、《中华医学会肺癌诊疗指南》[5]及CSCO指南[6]均已推荐，可在ES-SCLC患者开始免疫+含铂化疗方案治疗前，预防性应用曲拉西利或G-CSF应对CIM。

总体而言，曲拉西利对ES-SCLC患者有明确的骨髓保护作用，化疗前预防性使用可有效减轻CIM严重程度并降低其发生率，助力患者足剂量、足疗程完成抗肿瘤治疗，使生存获益“不打折扣”。而就在近日，曲拉西利也成功跻身国家医保药品目录，治疗可及性在未来将进一步改善，这也将是曲拉西利进一步造福广大患者的重要利好。

专家简介

陈雪松 教授

江苏省人民医院

江苏省人民医院呼吸与危重症医学科

医学博士，副主任医师 副教授

江苏省医师协会呼吸分会肺血管学组委员

江苏省医学会内科学分会青年委员

中国健康促进基金会呼吸病学专委会委员

江苏省研究型医院学会肥胖及代谢性疾病专业委员会委员

获得江苏省医学科技奖二等奖一项，发表论文多篇。

主要从事慢性气道疾病、肺部肿瘤和肺血管病等肺部疾病的诊治工作，擅长纤维支气管镜、硬质气管镜、内科胸腔镜及右心导管等各项检查和介入手术。

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参考文献：

[1]钱敏佳, 金戈, 傅玲玲等. 曲拉西利用于骨髓保护的作用机制及临床研究进展[J]. 中国新药杂志, 2023, 32(23): 2339-2346.
[2]Weiss JM, Csoszi T, Maglakelidze M, et al. Myelopreservation with the CDK4/6 inhibitor trilaciclib in patients with small-cell lung cancer receiving first-line chemotherapy: a phase Ib/randomized phase II trial. Annals of Oncology, 2019, 30(10): 1613-1621.
[3]Hart LL, Ferrarotto R, Andric ZG, et al. Myelopreservation with Trilaciclib in Patients Receiving Topotecan for Small Cell Lung Cancer: Results from a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase II Study. Advances in Therapy, 2021, 38(1): 350-365.
[4]Weiss J, Goldschmidt J, Andric Z, et al. Effects of trilaciclib on chemotherapy-induced myelosuppression and patient-reported outcomes in patients with extensive-stage small cell lung cancer: pooled results from three phase II randomized, double-blind, placebo-controlled studies[J]. Clinical Lung Cancer, 2021, 22(5): 449-460.
[5]中华医学会肿瘤学分会. 中华医学会肺癌临床诊疗指南（2024版）[J]. 中华医学杂志, 2024, 104(34): 3175-3213.
[6]中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南2024版.

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来源：来大声说健康