摘要：肠道是人体重要的免疫器官之一，人体约70%的免疫细胞都集中在肠道。而乳酸菌（LAB）等益生菌已在人体肠道中发现，并对免疫疗法产生积极影响。据南大官网报道，南京大学团队携“将益生菌改造为抗肿瘤疫苗的研究”，登上Nature子刊，在尖端抗癌研究领域再次发出了中国声
肠道是人体重要的免疫器官之一，人体约70%的免疫细胞都集中在肠道。而乳酸菌（LAB）等益生菌已在人体肠道中发现，并对免疫疗法产生积极影响。据南大官网报道，南京大学团队携“将益生菌改造为抗肿瘤疫苗的研究”，登上Nature子刊，在尖端抗癌研究领域再次发出了中国声音。
▲截图源自“南京大学官网”
一、《Nature》子刊：南京大学将益生菌改造成肿瘤疫苗
南京大学团队研发的这种工程化食品级益生菌乳酸乳球菌原位疫苗——FOLactis，通过瘤内注射给药，可诱导更强大的肿瘤抗原特异性免疫反应，让免疫系统能够重新识别、监控并消灭异常的癌细胞，同时能将号称“免疫沙漠”的“冷”肿瘤，转化为“热”肿瘤，避免因肿瘤的逃逸机制，导致免疫系统“敌我不分”，从而造成癌细胞在体内肆意生长的绝境。据悉，相关研究目前已经进入了临床试验阶段，而乳酸乳球菌也有望成为传递免疫佐剂的平台，并提供长期保护以防止肿瘤复发，同时对其他器官的损害很小。
▲截图源自“nature communications”
其实除了南京大学的这项研究外，随着新一代测序和微生物组技术的不断迭代，越来越多的研究发现，益生菌等肠道菌群的组成肿瘤有着密切的关联，不仅会影响肿瘤的发生、发展，同时还可提高抗癌疗效、改善癌症治疗副作用，为癌症患者带来新的希望与选择！
二、肠道菌群：隐藏在肠道中的“抗癌秘钥”
肠道是人体最大的消化器官，同时也是机体与外界接触最大的器官之一，会不断接触各种微生物及抗原，为维持内环境的稳定、保护机体免受病原体的侵害，肠道进化出了独特的区域免疫功能，通过益生菌及菌群移植重建肠道微环境，从而起到重新调整免疫稳态的作用。
而肠道菌群泛指一类参与免疫稳定性、维持肠道生理的多种微生物，在维持肠道稳态中起着重要作用。在2015年的权威期刊《Nature》中，首次明确了“肠道微生物群在免疫疗法反应中的作用”，文中明确指出，肠道菌群可产生强大的免疫反应，在维持肿瘤微环境（TME）、维持癌症免疫稳态、调节宿主的免疫调节等方面，发挥着重要的作用。
而肠道微生物组群并不是一成不变的，主要会经历以下几个阶段：从0~3岁，会发生显著变化；之后在成年期保持相对稳定；再之后随年龄增长，而发生一定变化，最终在老年阶段微生物多样性降低，有害菌增加、有益微生物减少，最终出现肠道菌群失衡的表现。除了年龄因素外，肠道菌群还会受遗传、饮食因素（如膳食习惯改变、饮食偏好）、环境因素、个体因素（如性别等）、情绪压力、睡眠习惯、长期用药等多种因素影响（详见下图）。
▼肠道菌群的影响因素
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目前主要通过饮食干预、补充益生菌、粪便菌群移植（FMT）、补充益生元等方式，调节或改变肠道菌群，从而提高肿瘤患者的抗癌疗效。其中，益生菌是指一类对宿主有益（注射足够量时）的活微生物，在调节肠道菌群、促进消化、提高抗肿瘤疗效、增强宿主免疫应答等方面，具有不可小觑的作用。
三、益生菌不可忽视的三大抗癌功效，开启癌症治疗新纪元
（一）潜在的直接抗癌作用
PART 1
研究表明，益生菌及其代谢产物可能具有直接的抗癌活性，通过调节肠道菌群、降低肠道pH值、改善慢性炎症的免疫调节、抑制产生潜在致癌化合物的酶、结合和降解致癌化合物、激活吞噬细胞、积极改变代谢活性等机制，发挥对抗肿瘤的作用，降低结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌等特定癌种的发生风险。同时还可通过促进抗炎细胞因子生成，预防正常细胞的癌变。比如丁酸梭菌等菌种，就已在先前的研究中，被证明对多种癌细胞具有抑制作用。
益生菌丁酸梭菌助晚期非小细胞肺癌绝境求生，无进展生存期长达250天
《癌症免疫学研究》期刊近期报道了日本开展的一项针对“益生菌丁酸梭菌疗法（CBT），治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）”的惊艳结果。
本次共入组118例中位年龄为68岁的晚期非小细胞肺癌患者，既往接受过免疫检查点抑制剂（ICB，包括派姆单抗、纳武单抗或阿特珠单抗）治疗。入组后，33%（39例）的患者在开始ICB前和/或ICI治疗6个月内，接受了益生菌丁酸梭菌疗法（CBT）。结果显示如下：
1、中位无进展生存期（PFS）：与未使用益生菌CBT相比，使用益生菌CBT治疗的患者中位PFS显著提高，分别为101天（未使用益生菌CBT患者） vs 250天（使用益生菌CBT患者），P=0.005（详见下图）。
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2、中位总生存期（OS）：中位OS分别为未达到（NR，未使用益生菌CBT患者） vs 361天（使用益生菌患者），P=0.009（详见下图）。显然，与未使用益生菌CBT相比，使用益生菌CBT的患者总生存期（OS）明显延长。
· 全球肿瘤医生网温馨提示 ·
癌症作为一种及其复杂的疾病，患者在应用益生菌时，需要慎之又慎。建议患者在专业营养师的指导下，尽量选择针对患者自身病情及个体情况的“私人订制”版个体化益生菌，这类益生菌由针对不同病种筛选出的特定菌种组成，可重整肠道环境、辅助肠道建立起优势菌种架构、排除毒素及有害菌，从而促进病情的显著改善，以达到预期的效果。此外，在服用益生菌时，也需要特别留意，一般建议在早晨空腹及睡前服用，疗效更佳。
（二）与其他抗癌疗法联用，提高抗癌效果
PART 2
益生菌可与免疫治疗联合使用，增强癌症患者的免疫功能及免疫治疗的效果。例如，在免疫检查点抑制剂（ICI）治疗癌症的过程中，肠道菌群的组成和功能与治疗效果密切相关。通过补充特定的益生菌，可以调节肠道菌群、增强机体的抗肿瘤免疫反应，提高免疫检查点抑制剂的疗效。此外，益生菌还可与化疗、放疗等传统抗癌手段联用，通过调节机体免疫功能等机制，增强放疗及化疗药物对癌细胞的杀伤作用，提高放化疗的耐受性和疗效。
益生菌CBM588联合免疫治疗，肾细胞癌无进展生存率高达84%
随着免疫检查点抑制剂 (ICI) 的出现，转移性肾细胞癌 (mRCC) 的治疗效果显著改善，虽然有小部分患者（10%~17%）会在这些疗法中获得完全缓解 (CR)，但大多数患者仍会在治疗中经历疾病进展，加之转移性肾细胞癌的后续挽救疗法仍然以姑息疗法为主，且反应持久性有限。因此，迫切需要新型治疗方法，改善一线治疗结果，而以益生菌为代表的肠道菌群调节，为这类患者带来了新的曙光！
全球知名期刊《Nature》子刊《Nature Medicine（自然医学）》杂志，报道了一项“应用CBM588（是一种益生菌丁酸梭菌菌株，在日本广泛用于多种胃肠道疾病的治疗）+卡博替尼+纳武单抗，联合治疗晚期转移性肾细胞癌 (mRCC)”的临床研究（NCT05122546）。共入组了30例局部晚期或转移性肾细胞癌 (mRCC)患者，中位年龄为 65 岁（范围为 36-84 岁）。将其分为两组，即益生菌联合治疗组（CBM588+卡博替尼+纳武单抗）、对照组（仅接受卡博替尼+纳武单抗治疗），结果显示如下：
1、客观缓解率（ORR）：ORR分别为74%（益生菌联合治疗组） vs 20%（对照组），P =0.01（详见下图）。显然，与对照组相比，接受益生菌CBM588 治疗的患者ORR显著提高近4倍。
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2、中位无进展生存期（PFS）：治疗6个月的PFS分别为84%（益生菌联合治疗组） vs 60%（对照组）（详见下图）。
3、肿瘤靶病变缩小：益生菌联合治疗组有89%（17例）的患者、对照组有80%（8例）的患者出现靶病变缩小的表现。此外，靶病变减少幅度的中位数分别为42%（益生菌联合治疗组） vs 20%（对照组）。
（三）减轻放化疗副作用
PART 3
放化疗是癌症治疗的常用手段，但常常会引起一系列严重的副作用，如恶心、呕吐、腹泻、口腔溃疡等，严重影响患者的生活质量和治疗依从性。而积极开展肠道微生态（IM）检测，并辅助定制益生菌治疗等措施，有助于调节肠道菌群平衡，改善肠道黏膜屏障功能，减少肠道炎症反应，从而缓解腹泻等放化疗造成的胃肠道反应。此外，益生菌还可以缓解放化疗导致的口腔黏膜炎。唾液乳杆菌等益生菌能够抑制口腔内有害菌的生长，减轻炎症反应，促进口腔黏膜的修复，减轻患者的口腔疼痛，提高患者的进食能力和营养状况。在一定程度上，提高患者对放化疗的耐受性。
益生菌+益生元补充剂，减轻乳腺癌恶性/呕吐/便秘/腹泻/厌食等化疗副作用
乳腺癌 (BC) 是全球女性中最常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率正在迅速上升，2020 年确诊病例约 200 万。而化疗药物作为控制乳腺肿瘤的主要治疗方法，对患者生活质量造成了破坏性影响。
值得欣慰的是，近期，第一项评估口服合生元（益生菌和益生元的组合）对乳腺癌女性化疗常见副作用（如恶心、呕吐、排便质量、疲劳、睡眠质量、厌食和精神状态）的随机临床试验，显示出了令人惊叹的效果。
本次研究共入组67例可评估疗效的乳腺癌患者，这些女性符合纳入标准且住院接受为期一天的化疗，入组后将其随机分为两组，即合生元干预组（给予合生元，34例）、对照组（给予安慰剂，33例），结果显示如下：
1、腹泻及便秘症状明显改善：在研究结束时，与安慰剂组相比，合生元组患者的排便质量有明显改善（P = 0.005）（详见下图）。在治疗8周后，服用合生元补充剂组的患者，腹泻发生率降低了100％，而安慰剂组中仅改善15%（18例）。此外，合生元组 14例便秘患者中，仅有1 例在干预后 4 周和 8 周，出现排便异常（改善率为 92.8%）。而安慰剂组所有 12 名便秘患者，在研究结束时，仍存在同样的问题（改善率为 0%）。
▼研究期间，合生元组和对照组排便质量权重的变化
▲图源“BMC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
注：分数越高，表示排便质量越差。
2、恶心/呕吐症状改善：在服用合生元补充剂8周后，合生元组的恶心/呕吐严重程度与第一次就诊时相比，明显降低（P = 0.015）。安慰剂组虽然恶心/呕吐症状有所增加，但并不具有统计学意义（详见下图）。
▼研究期间合生元组和对照组恶心/呕吐严重程度的变化
注：分数越高，恶心/呕吐程度越严重。
3、疲劳程度改善：与第一次就诊时相比，合生元组患者在治疗8周后，疲劳严重程度显著降低（P 。在治疗第 4 周也观察到了这种显著降低（P 安慰剂组的疲劳程度，在8 周后有所增加（P = 0.032）（详见下图）。
▼研究期间合生元组和对照组疲劳严重程度的变化
注：分数越高，疲劳程度越严重。
4、厌食情况改善：根据问卷-厌食恶病质分量表（AC/S）问卷评分，与第一次就诊相比，合生元组的厌食程度，在研究结束时显著减少（P 但安慰剂组的厌食程度变化在统计学上并不显著。而根据生活质量视觉模拟量表（VAS）评分，合生元组和安慰剂组的厌食程度，存在显著差异（P = 0.015）（详见下图）。
▼研究期间合生元组和对照组厌食症严重程度的变化
注：分数越高，厌食症的发生概率越低。
综上，化疗期间适当补充合生元（益生菌及益生元），可潜在地减轻疲劳和排便异常（包括腹泻、便秘）的严重程度，此外还有助于减少厌食和恶心、呕吐。
四、小编寄语
目前，调节肠道菌群是继免疫细胞疗法、癌症疫苗之后，抗癌领域的又一大热方向。通过调节肠道菌群、积极保持肠道健康，有助于提升机体的免疫力、改善患者的整体健康状况、，同时增强传统抗癌药的疗效，降低手术、放化疗等传统治疗的副作用。
最后需要提醒广大癌友的是，如果癌症患者因各种原因，无法维持健康体重及正常的营养需求时，需接受肠外营养支持、口服营养补充等专业的营养支持。如果您还想了解定制益生菌、肠道菌群、粪菌移植的更多讯息，可将治疗经历、近期病理检查结果等，提交至全球肿瘤医生网医学部，进行初步评估。
五、参考资料
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[2]Tomita Y,et al.Association of Probiotic Clostridium butyricum Therapy with Survival and Response to Immune Checkpoint Blockade in Patients with Lung Cancer. Cancer Immunol Res. 2020 Oct;8(10):1236-1242.
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[4]Khazaei Y,et al.The effects of synbiotics supplementation on reducing chemotherapy-induced side effects in women with breast cancer: a randomized placebo-controlled double-blind clinical trial[J]. BMC Complementary Medicine and Therapies, 2023, 23(1): 339.
[5]柯善林.肠道菌群随宿主年龄的动态变化以及对宿主衰老和病原体感染的影响研究[D].江西农业大学,2021.
DOI:10.27177/d.cnki.gjxnu.2021.000002.
来源：全球肿瘤医生网
