摘要：血友病是一种罕见的X连锁隐性遗传性出血性疾病，患者由于缺乏凝血因子而出现明显的出血倾向或出血事件，目前治疗手段仍以补充缺乏的凝血因子即凝血因子替代治疗为主。然而，替代治疗需频繁的静脉穿刺，患者面临较重的治疗负担，并且凝血因子抑制物的产生也使替代治疗的效果大大减
双特异性抗体类非因子制剂仍在不断优化中
双特异性抗体类制剂是最早获批的血友病非因子类药物，但科学家对于此类药物的研发仍在继续。一项新一代FVIIIa模拟物类双抗目前正处于临床开发阶段，该双抗命名为“Mim8”。Mim8开展了一系列名为“FRONTIER”的临床研究，既往1/2期FRONTIER研究已证实Mim8用于血友病A患者耐受性良好，未观察到安全性顾虑。在2024年的国际大会中，Mim8的3期试验临床结果也陆续披露。
FRONTIER 2主试验期结果在2024年ISTH（国际血栓与止血）大会中，Mim8的一项关键3期临床试验FRONTIER 2的主试验期结果公布。该研究为一项开放标签的随机对照研究，分为按需治疗和预防治疗组，具体设计如下（图1）：
图1.FRONTIER 2试验的研究设计
该研究同时纳入男性及女性患者、重型及非重型患者、伴或不伴抑制物患者，疗效及安全性结果如下：
疗效：
无论是按需治疗组还是预防治疗组，Mim8均显示出更优的疗效（图2）
图2.Mim8在按需治疗组、预防治疗组的疗效
预计的平均ABR通过接受治疗的出血事件评估，并由负二项回归模型计算；QW, 每周一次；QM, 每月一次
在接受Mim8治疗期间，大多数患者未发生接受治疗的出血事件（图3）
图3.Mim8治疗期间出血事件的发生情况
安全性：
研究中未观察到安全性顾虑：
研究中未发生血栓事件
尚无证据表明存在抗Mim8中和抗体
实验室评估未出现预期外的事件，凝血相关指标均无异常
Mim8的局部注射反应发生率较低
FRONTIER 2患者报告结局在2024年美国血液学会（ASH）年会中，FRONTIER 2研究的患者报告结局公布，该结果展示FRONTIER 2中患者的运动功能、治疗负担及关节疼痛在接受Mim8治疗后的变化，评估工具如下：
运动功能评估：PedsQL；0-100分，分数越高，功能越好
治疗负担：Hemo-TEM；0-100分，分数越低，治疗负担越轻
关节疼痛：JRPS；1-10分，分数越低，疼痛越轻
PedsQL：physical function domain of the Pediatric Quality of Life Inventory™；Hemo-TEM：Hemophilia Treatment Experience Measure；JPRS：Joint Pain Rating Scale
与试验前按需治疗相比，Mim8治疗前后的各项分数变化如下（包括组间分数变化差异，图4）：
图4.与按需治疗相比，Mim8治疗前后的各项分数变化
与试验前预防治疗相比，Mim8治疗前后的各项分数变化如下（图5）：
图5.与预防治疗相比，Mim8治疗前后的各项分数变化
此外，患者报告的用药偏好问卷（Hemophilia Patient Preference Questionnaire ，HPPQ）显示，相比既往治疗，患者更愿意使用Mim8进行治疗。
FRONTIER 4中期分析结果在2024年ASH年会中，Mim8的一项扩展期研究FRONTIER 4的中期分析结果公布。本次中期分析共纳入Arm1中37例成人或青少年患者，平均年龄为35岁，其中4例患者抑制物阳性，所有患者均接受26周Mim8治疗（每2周1次）。研究旨在评估FRONTIER 4研究中部分患者的疗效和安全性：
疗效：
6例患者发生7次接受治疗的出血事件（4次自发性出血，3次创伤性出血），其中5次为关节出血
中位ABR为0；估计的平均ABR为0.4，平均自发性出血ABR为0.2，平均创伤性出血ABR为0.2，平均关节出血ABR为0.3
84%的患者未发生接受治疗的出血事件
Mim8在每两2周1次剂量下的血浆浓度保持稳定（峰浓度和谷浓度分别为5.0μg/mL和4.8μg/mL）
安全性：
未发生血栓事件及过敏反应
20例患者报告了60次不良事件，其中3次（涉及2例患者）为严重不良事件，判定可能与Mim8无关，经处理后均已恢复
2例患者报告了14次轻微、短暂的局部注射反应
1例患者出现了低滴度的抗药抗体，但并未影响Mim8浓度其活性，且该患者接受治疗的出血事件为0
再平衡制剂通过抑制抗凝通路达到止血效果再平衡制剂是另一类治疗血友病的非因子制剂，该类药物主要作用于抗凝物质，通过抑制抗凝作用达到促凝和抗凝的再平衡（图6）。
目前再平衡制剂主要包括：
抗组织因子途径抑制物类药物
抑制抗凝血酶类药物
抗活化蛋白C类药物
图6.再平衡制剂作用机制
TFPI, 组织因子途径抑制物；APC, 活化蛋白C
血友病治疗有望突破口服给药新方式9蛋白质相关药物的口服给药面临诸多挑战，需要考虑：
药物分子大小
药物疗效
药物稳定性
药代动力学
在2024年ISTH大会中报告了一项名为“Inno8“的FⅧa模拟物类药物，该药物有望成为治疗血友病A的新型口服制剂。
Inno8应用驼科动物重链抗体的VHH片段，经分子优化以及通过脂肪酸侧链与白蛋白结合延长半衰期后，形成强效的FⅧa类模拟物分子
分子筛选
筛选特异性抗-FIxa和抗-FX的驼科动物VHH
将两种特异性VHH片段组合，构建多个双特异性VHH库
筛选具有活性和功能的双特异性VHH，最终选择1个分子进行下一步优化
分子优化
通过多种优化方式形成众多优化后的分子，最终选出一个效价最高的Lead分子
Lead分子通过脂肪酸侧链与白蛋白结合延长半衰期，命名为“Inno8”
强效分子：在体外凝血酶生成实验中，Inno8在约低90倍的浓度下，可实现与现有非因子药物相似的促凝效应（图7）
图7.不同药物在体外凝血酶生成实验中的促凝效应
Inno8通过吸收促进剂（SNAC）结合，实现FⅧa类模拟物的口服给药（图8）
图8.Inno8口服给药机制
新双抗在比格犬中终末半衰期为115小时（基于静脉给药研究，图9）
每日重复口服新双抗减少了比格犬的暴露变异性
AUC 0-24h变化，第1剂后：62.1CV%，第5剂后：37.4CV%（图9）
AUC，曲线下面积；CV，变异系数
图9.新双抗在不同给药方式下的药代动力学
总结
近年来，血友病治疗飞速进展，非因子治疗使血友病的管理进入到下一个纪元。在未来，血友病患者及家庭将面临更多的治疗选择，以满足更多的临床治疗和生活管理的个性化需求。
参考文献
1. 杨仁池主编.中国血友病管理指南（2024版）.中国协和医科大学出版社.
2. 2024 ISTH # LB 01.5. Efficacy and safety of Mim8 prophylaxis in adults and adolescents with hemophilia A with or without inhibitors: Phase 3, open-label, randomized, controlled FRONTIER2 study.
3. 2024ASH #1212. Mim8 Prophylaxis Beyond Bleeding: Investigating Multifaceted, Patient-Reported Outcomes for Hemophilia A in the FRONTIER2 Study.
4. 2024ASH #718. Safety and Efficacy of Mim8 Prophylaxis Administered Once Every Two Weeks for Patients with Hemophilia A with or without Inhibitors: Interim Analysis of the FRONTIER4 Open-Label Extension Study.
5. Maclean PS, et al. Hereditary and acquired antithrombin deficiency: epidemiology, pathogenesis and treatment options. Drugs 2007:67:1429-40.
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7. Weyand AC, et al. New therapies for hemophilia. Blood 2019;133:389-98.
8. van den Berg HM, et al. Hemostasis - A Balancing Act. N Eng J Med 2023;389:853-56.
9. 2024 ISTH. OC 21.1 - Novel FVIIIa-mimetic molecule with the potential to be the first oral treatment for severe hemophilia A.
以上药物均未在中国获批上市
审批编号：CN2402072
编辑：Siren
审校：Dennie
排版：Cherry
执行：Moly
来源：灵科超声波
