摘要：冬至阳生，岁回律转，在此新旧交替之际，中国医学论坛报特别策划“名家领航，年度盘点丨2024年度肿瘤领域进展权威解读”活动，诚邀肿瘤各领域专家回顾解读2024年度肿瘤领域重磅研究，传播前沿进展，引领学术创新。

冬至阳生，岁回律转，在此新旧交替之际，中国医学论坛报特别策划“名家领航，年度盘点丨2024年度肿瘤领域进展权威解读”活动，诚邀肿瘤各领域专家回顾解读2024年度肿瘤领域重磅研究，传播前沿进展，引领学术创新。

本期特邀复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授解读2024年度前列腺癌领域研究进展。

本文专家

01 新型内分泌治疗

ARANOTE研究

ARANOTE研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，旨在前瞻性评估达罗他胺单药联合雄激素剥夺治疗（ADT）在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）治疗中的有效性及安全性。研究共入组了来自15个国家和地区的669例受试者，共纳入90例中国大陆患者。

ARANOTE研究的最新数据显示，共有669例患者被随机分配至两组（达罗他胺组, N=446；对照组, N=223）。达罗他胺组入组患者的中位年龄为70岁，其中32.3%为亚洲人，9.2%为黑人。在基线时，患者的中位前列腺特异性抗原（PSA）水平为21.3 ng/mL，71%的患者被诊断为高瘤负荷mHSPC。

在疗效方面，截至2024年6月7日的初步数据分析显示，与安慰剂组相比，达罗他胺组在影像学无进展生存（rPFS）方面取得了显著提升（HR 0.54; 95% CI 0.41~0.71; P

在安全性方面，两组之间的治疗相关不良事件（TEAEs）发生率较低且相似，且达罗他胺组患者因TEAEs而中断治疗的比例相对较低（6.1%），对照组患者中断治疗的比例为9.0%。这些数据进一步证明了达罗他胺在提高疗效的同时，也保持了良好的安全性。

CYPIDES研究：

一种口服CYP11A1抑制剂——Opevesostat (MK-5684/ODM-208) 治疗mCRPC的Ⅱ期研究更新结果

ODM-208是一种新型、口服、非甾体、选择性CYP11A1抑制剂，是类固醇生物合成的限速酶。ODM-208能抑制激活雄激素受体（AR）信号通路的所有类固醇激素及其前体的产生。早期Ⅰ期和Ⅱ期研究结果表明，在接受过多线治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中，尤其是携带雄激素受体配体结合域（AR-LBD）突变的患者，PSA应答率较高。20%~25%既往接受过新型激素药物治疗的患者会出现激活AR-LBD突变，与对这种治疗的耐药相关。

在Ⅱ期研究中主要入组既往接受过≥1种新型内分泌治疗（NHA）和≥1种紫杉烷治疗后疾病进展的mCRPC患者。其中AR-LBD突变扩增45例（均为AR-LBD突变），2021~2022年入组（中位随访7.1个月）；AR-LBD野生型患者89例，2023年1月~7月入组（中位随访7.1个月）。

结果显示AR-LBD突变组PSA30为68.2%，PSA50达到53.0%；AR-LBD野生型组，PSA30为29.4%，PSA50为14.7%。携带和未携带AR-LBD突变患者均出现了持久的应答。

在研究治疗期间，几乎所有患者均报告了1级或2级的不良事件（1399/1633，85.7%） 。肾上腺激素替代不足的轻微体征/症状（如电解质紊乱）常见，但在Ⅱ期研究中，需要住院的肾上腺功能不全在Ⅱ期研究中不常见。

，携带/未携带AR-LBD突变患者的长期疾病控制率（>6个月）相似，

CHART研究事后分析

2024 ESMO ASIA大会上公布了CHART研究的事后分析，评估了在不同年龄患者中瑞维鲁胺联合ADT对比比卡鲁胺联合ADT的疗效和安全性。其中≤64岁、65~74岁和≥75岁年龄组的患者分别为173例、307例和174例，不同年龄组的基线特征大体相似。结果显示，在三个年龄组中，瑞维鲁胺组疗效均优于比卡鲁胺组，包括总生存（OS）、rPFS、PSA进展时间和PSA不可检测率。在安全性方面，不同年龄患者中瑞维鲁胺组与比卡鲁胺组的治疗相关不良事件的发生率相似。

而且该项事后分析还显示，即使在健康状况较差的老年患者，即≥75岁且ECOG PS评分为1的患者中，与比卡鲁胺组相比，瑞维鲁胺组也表现出显著更长的OS期（HR 0.77：0.46–1.29）和rPFS期（HR 0.65：0.37–1.12），且两组治疗相关不良事件的发生率相似。

综上所述，本次公布的数据显示，

瑞维鲁胺联合ADT在所有年龄组的mHSPC患者中均有效且耐受性良好，支持其作为高瘤负荷mHSPC的治疗选择。

ARCHES研究中国数据

全球ARCHES研究发现，ADT+恩杂鲁胺（ENZA）与ADT+安慰剂（PBO）相比，可将mHSPC的影像学疾病进展风险降低61%，死亡风险降低34%。在此之后，进行了中国ARCHES研究，以评估ENZA联合ADT治疗中国mHSPC患者的疗效和安全性。结果与全球研究一致。

这项探索性分析比较了ADT+ENZA与ADT+PBO在两个指标上的有效性：生活质量恶化时间和疼痛进展时间。

结果显示，在180例患者中，120例患者接受了ADT+ENZA治疗，60例接受了ADT+PBO治疗。除Gleason评分外，各治疗组的基线特征总体上平衡良好。分别有83例患者（69%）在接受ADT+ENZA治疗后，34例患者（57%）接受ADT+PBO治疗后生活质量恶化。根据FACT-P总分，ADT+ENZA组生活质量恶化的中位时间为11.1个月，ADT+PBO组为16.5个月。两组之间的恶化时间没有显著差异（HR:1.2，95%CI：0.8~1.8)。

74例患者（62%）接受ADT+ENZA治疗，33例患者（55%）接受ADT+PBO治疗，疼痛严重程度≥30%表明疼痛进展。使用ADT+ENZA的54例患者（45%）和使用ADT+PBO的23例患者（38%）出现了疼痛进展，这表明平均BPI-SF评分增加了≥2分。根据疼痛严重程度，ADT+ENZA组疼痛进展的中位时间为13.8个月，ADT+PBO组为8.3个月。根据BPI-SF平均评分，ADT+ENZA组疼痛进展的中位时间为24.9个月，ADT+PBO组为27.6个月。当使用疼痛进展的任一定义时，组间没有显著差异[HR（95%CI）：0.9 （0.6~1.4）; 0.9 （0.5~1.4）]。

Time to Deterioration in QoL Based on the FACT-P Total Score

Time to Pain Progression (Increase by ≥30% in Pain Severity Scores from Baseline)

Time to Pain Progression (Increase by ≥2 Points in Average BPI-SF Scores from Baseline)

研究得出结论，接受ADT+ENZA或ADT+PBO治疗的患者的生活质量参数没有显著差异，尽管ADT+PBO组似乎更好。

02 PARP抑制剂相关

FAST-PC研究：

PARPi+ARSi新辅助治疗局限性高危前列腺癌

氟唑帕利作为国产PARP抑制剂，已在中国获批用于治疗高级别、铂敏感、复发性卵巢癌。这项研究（FAST-PC）旨在评估氟唑帕利联合阿比特龙作为局限高危前列腺癌患者新辅助治疗的疗效和安全性，并确定治疗效果的潜在预测生物标志物，探索药物耐受持久细胞的基因组特征，从而为指导和优化未来的临床试验提供全面的证据。

共有35例符合条件的患者入组并接受了本研究的治疗。其中，3例患者达到病理学完全缓解，13例患者达到微小残留病灶。本研究达到了主要研究终点，意向治疗人群的病理缓解率为46%。患者的基线PSA水平中位数为46.9 ng/mL（IQR：30.1~114.0 ng/mL）。经过3和6个周期的新辅助治疗后，PSA中位降低率分别达到99.3%和99.9%，PSA中位水平分别为0.21 ng/mL（IQR：0.12~0.52 ng/mL）和0.06 ng/mL（IQR：0.02~0.23 ng/mL）。

截至2024年5月31日，入组后患者的中位随访时间为21.7个月（IQR，20.7至27.4个月），术后中位随访时间为16.2个月（IQR，14.1至21.9个月），2年生化无进展生存（bPFS）期为53%，2年无转移生存（MFS）率为94%。

TALAPRO-2研究中国队列：

相比TALAPRO-2总队列展现出更为显著的生存获益

TALAPRO-2是一项国际多中心、随机双盲安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估他拉唑帕利联合恩杂鲁胺对比恩杂鲁胺联合安慰剂在mCRPC一线治疗的疗效和安全性。截至2023年11月15日，中国队列共纳入125例mCRPC患者，分为他拉唑帕利组（63例）和安慰剂组（62例）。他拉唑帕利组中有14例存在同源重组修复（HRR）突变，安慰剂组中有11例存在HRR突变。

中国队列的研究结果显示，他拉唑帕利组和安慰剂组的中位放射学无进展生存（rPFS）期分别为33.3个月和10.9个月（HR 0.30；P

他拉唑帕利联合恩杂鲁胺组和安慰剂联合恩杂鲁胺组的中位OS期别为36.9个月和24.1个月（HR 0.50；P=0.013），两组的客观缓解率（ORR）分别为50.0% 和31.6%，两组的PSA应答率（≥50%）分别为77.0%和 54.2%。

在第48周时，Lu-PSMA序贯多西他赛组PSA不可检测率为41%（95%CI：30%~54%），多西他赛对照组为16%（95%CI：9%~28%）；序贯疗法较单独化疗，可显著降低患者PSA水平（OR=3.88，95%CI 1.61~9.38，P=0.002）。

PEACE-3研究

PEACE-3研究旨在对比mCRPC患者中恩杂鲁胺与镭-223（ENZ-RAD）联合使用与单独使用恩杂鲁胺（ENZ）的疗效和安全性。该研究共纳入446例患有mCRPC和骨转移的男性患者，这些患者无症状或轻微症状，WHO PS为0或1，且既往未接受过恩杂鲁胺或镭-223治疗。患者按照1：1随机化双盲原则分配至两组：ENZ组（n=224）：恩杂鲁胺160 mg qd；ENZ-RAD组（n=218）：镭223 55 kBq/kg 静脉注射，每4周一次（共6个周期）+恩杂鲁胺160 mg qd。

截至2018年3月，所有患者均纳入唑来膦酸或地诺单抗的辅助治疗。研究的主要终点为rPFS。次要研究终点包括OS、后续系统性抗肿瘤治疗的时间（TTNT）、疼痛进展的时间（TTPP）和首发症状性骨相关事件的时间（TTSSE）。

PEACE-3研究表明，恩杂鲁胺联合镭-223与单独恩杂鲁胺治疗相比，可显著改善无症状或轻度症状的骨转移mCRPC患者的的rPFS期（19.4个月对16.4个月，HR=0.69，95%CI为0.54~0.87，P=0.0009），且各亚组分析的rPFS获益与整体人群获益一致。

更重要的是，PEACE-3研究期中分析还提供了OS显著获益的数据，进一步支持rPFS改善结论(HR 0.69，P=0.0031)，其他mCRPC阶段的联合方案相关研究如PROpel、MAGNITUDE和TALAPRO-2等均未获得OS的显著统计学差异。在PEACE-3研究中，联合治疗组的中位OS期达到了42.3个月，而单独恩杂鲁胺治疗组为35个月（HR=0.69，95%CI：0.52~0.90，P=0.0031）。在安全性方面，联合治疗组不良反应增加，但均在可控范围内。

04 免疫治疗相关

KEYNOTE-365队列研究：

帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗化疗后进展mCRPC患者

这是一项多中心Ⅰ/Ⅱ期研究，评估帕博利珠单抗+仑伐替尼治疗既往经治晚期mCRPC患者的疗效与安全性。主要入组多西他赛治疗后，新型内分泌治疗小于等于二线的mCRPC患者。治疗方案为仑伐替尼20 mg/天，QD +帕博利珠单抗200 mg IV D1 Q3W。

共入组39例患者，截至目前中位随访9.7个月。总体PSA反应率为34%（13/38；95%CI，20~51）。PD-L1阳性组PSA反应率33%（4/12；95%CI，10~65），PD-L1阴性组PSA反应率43%（6/14；95%CI，18~71）。中位PSA进展时间4.6个月。中位PSA进展时间4.6个月。PD-L1阳性组ORR为11%（1/9；95%CI，0~48），PD-L1阴性组ORR为54%（7/13；95%CI，25~81）。

主要三到四级不良反应为高血压（14例），乏力（8例），腹泻（1例），皮疹（1例）等。

PLANE PC研究：

帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗晚期神经内分泌前列腺癌的Ⅱ期研究

神经内分泌前列腺癌（NEPC）对用于晚期前列腺癌的大多数治疗方法具有耐药性。作为恶性程度极高的前列腺癌亚型之一，经卡铂和依托泊苷治疗失败后，NEPC无标准的治疗方案。仑伐替尼联合帕博利珠单抗在多种肿瘤类型（包括小细胞或NE细胞系）中表现出临床前协同作用，并在转移性子宫内膜癌和肾癌中已验证了安全性和有效性。本研究旨在评估帕博利珠单抗+仑伐替尼治疗既往经治晚期NEPC的疗效与安全性。

该研究入组患者满足以下条件：转移性小细胞/神经内分泌前列腺癌，神经内分泌标志物IHC染色超过50%，无肝转移，既往接受最多2种化疗。治疗方案为仑伐替尼20 mg/天QD +帕博利珠单抗200 mg IV D1 Q3W。

初步结果：缓解率为24.3%（9/37），8例患者6个月时无进展（6.2~14.2+个月）。≥3级不良事件分别为7例疲劳和6例高血压，肾上腺功能不全、转氨酶升高和腹泻各1例。

Tarlatamab对DLL3阳性的NEPC具有抗肿瘤活性

同样是针对NEPC患者的临床研究，前期研究发现DLL3在NEPC中过表达，且在正常组织中低表达。Tarlatamab是一款靶向DLL3和CD3的双特异性T细胞衔接蛋白，可将T细胞募集到高表达DLL3的NEPC细胞附近，激活T细胞杀伤肿瘤细胞。

该研究显示DLL3阳性患者ORR为22.2%，中位rPFS期为3.7个月，中位OS期为9.8个月。最常见的不良反应包括细胞因子释放综合征（65.0%）、发热（52.5%）和味觉障碍（42.5%）;32例可评估生物组织样本中，有18例患者DLL3为阳性（56.3%）。

05 抗体药物偶联物（ADC）类药物

TAMARACK研究：

靶向B7-H3后线治疗mCRPC

Vobra duo（MGC018）是一款靶向B7-H3的ADC，MGC018由B7-H3 IgG1抗体经蛋白酶可裂解连接子vc-seco-DUBA与有效载荷seco-duocarmycin偶联；Vobra duo的Ⅰ期试验（NCT03729596）证明了其在mCRPC中的抗肿瘤活性，3.0 mg/kg Q3W剂量因不良反应频繁提前终止。TAMARACK是一项开放性，随机，全球Ⅱ期研究，旨在评估两个剂量（2.0 mg/kg Q4W和2.7 mg/kg Q4W ）在mCRPC患者中的疗效，安全性和耐受性；入组患者为mCRPC，且先前接受过至少一种NHA治疗。

2.0 mg和2.7 mg剂量组的确认ORR分别为20.0%和40.6%；2.0 mg和2.7mg剂量组的确认PSA50分别为45.1%和39.4%。最常见的不良反应为乏力，外周水肿，食欲减退，恶心，胸腔积液等；2.0 mg/kg Q4W剂量组不良反应发生率相对较低。初步的数据可以看出ADC类药物在未来前列腺癌治疗中可以有一席之地。

总结与展望

叶定伟教授

在泌尿系统肿瘤中，前列腺癌临床研究进展迅速。从今年的研究进展来看，一方面，新型内分泌治疗的大型临床研究数据继续更新。多项研究进一步显示，在初诊的转移性激素敏感阶段的前列腺癌患者，强化二联甚至三联治疗，可以降低患者死亡风险，延缓进展至CRPC时间，同时并不增加患者用药安全性，多方面获益。

另一方面，我们也看到，目前前列腺癌治疗难点仍然是mCRPC阶段，因此大量新药的临床试验仍聚焦于这一阶段的患者。可喜的是，诸如核素治疗、ADC类药物等的有效性越来越得到印证，这也为将来后线治疗选择越来越少的CRPC患者带来希望。而对于免疫治疗，先前大量的研究都得出了阴性的结论，但是我们也看到在某些特定人群中，甚至在一些难治性的神经内分泌分化的患者中，免疫治疗仍然有一席之地。我们相信，随着临床试验的推进，这些新药也势必会往前线治疗进行推进和探索，必然会给我们前列腺癌患者带来新的希望与治愈的机会。

最后，从今年的研究成果展示来看，前列腺癌的治疗手段更新，已经不再被欧美国家所垄断。走上国际舞台的中国数据越来越多，这些成果无疑为我国前列腺癌患者治疗提供了更有利更准确的证据。

作者 | 复旦大学附属肿瘤医院 陆骁霖 叶定伟

整理 | 中国医学论坛报今日肿瘤

来源：壹生