摘要：全合成要怎么做？常见的方法中，复杂分子的全合成始于逆合成分析，化学家基于对目标分子结构的深刻理解和以往积累的知识与经验，根据合成策略差异和可行性高低对可能的路线进行分类和选择。不过，随着分子复杂性的增加，预测准确性会大大降低，一个原本不起眼的基团很可能变成绕不

全合成要怎么做？常见的方法中，复杂分子的全合成始于逆合成分析，化学家基于对目标分子结构的深刻理解和以往积累的知识与经验，根据合成策略差异和可行性高低对可能的路线进行分类和选择。不过，随着分子复杂性的增加，预测准确性会大大降低，一个原本不起眼的基团很可能变成绕不过去的巨大障碍，而且越到后期挑战越大，即便是训练有素的化学家也只能通过反复试错来确定哪些中间体可以构建，哪条路线可能走得通。这种费时费力的痛苦尝试过程中，要想获得成功，灵光一闪甚至好运加身都成了不可忽视的影响因素。另一方面，当前各行各业都受到了计算机科学蓬勃发展的影响，尤其是人工智能（AI）等技术正在深刻改变着这个世界。合成化学也不例外，此前，我们已经报道过不少计算机程序或者AI在全合成领域的应用，比如，帮助化学家进行逆合成分析（Nature, 2018, 555, 604, 点击阅读详细），设计复杂天然产物的全合成路线（Nature, 2020, 588, 83, 点击阅读详细），生物碱全合成中的辅助关键步骤生成（Science, 2023, 379, 453，点击阅读详细）。

近日，美国斯克利普斯研究所（Scripps Research）的Ryan A. Shenvi教授（点击查看介绍）课题组在这个方向做出了新的贡献。为合成picrotoxane倍半萜，他们建立了一个虚拟化合物库，包括多种后期中间体类似物。这些类似物根据反应性进行分类，可改变合成途径，通过选择合适的后期中间体类似物，可以改进合成路线直至获得成功（图1c）。基于此，他们高效地实现了25种picrotoxane天然产物的简洁全合成，同时避免了传统全合成中的频繁试错。此外，相对于高成本的密度泛函理论（DFT）过渡态（TS）计算，反应物（R）参数化计算速度更快，因此这种统计建模方法可以方便地拓展化合物库。该方法特别适合结构复杂性高和/或合成步骤在文献或反应数据库中较为少见的目标。相关成果发表在Nature上，第一作者为博士生Chunyu Li（李春雨）。

图1. 研究背景和本文工作。图片来源：Nature

Picrotoxanes存在于多种植物中，其中许多可选择性拮抗哺乳动物神经系统中表达的主要神经递质门控离子通道γ-氨基丁酸A型受体（GABAAR）。此类化合物具有复杂的化学结构，难以合成，阻碍了其在医药和农药领域的应用，例如：tutin、corianin和 coriamyrtin 的合成分别需要43步（0.0013%）、30步（0.27%）和≥15步（0.01%），并且没有得到类似物。Shenvi教授课题组发现对picrotoxanes代表性成员PXN进行结构修饰后可以增加其稳定性，避免发生C15 位溶剂解并改变其在离子通道中的选择性，从而降低对哺乳动物受体的亲和力，同时保持无脊椎动物对狄氏剂（RDL）受体的抗性。此外，研究发现水解的主要动力学位点是C11而非长期以来认为的C15（图1a），因此C11羰基的同系物（如：tutin（T，1）和corianin（C，2））比较缺乏。目前，PXN的合成路线依赖于C15位甲基氧化来构建A环内酯桥（图1b），但是PXN合成在两年内经过多代改路线后仍失败：只有B环的微小变化才导致1,5-HAT步骤反而有利于β-裂解。

图2. 合成和虚拟库。图片来源：Nature

Picrotoxanes的简化步骤如下：首先，α,β-不饱和酮4经α-乙烯基化反应以88%的产率、>20:1 dr值得到中间体5并且该过程能以>200 mmol规模进行制备（图2a），随后5发生立体选择性Aldol反应和脱水得到中间体6，再经分子内Aldol环化、溴醚化和Johnson-Lemieux氧化生成醛7（产率：68%），其通过改良的Rh催化氢甲酰化反应得到三烯8，三烯8可以原位分离或发生锇催化双羟基化反应以产生9a；或者通过thexylborane介导的硼氢化反应产生9b。随后，作者对实验涉及的两种反应途径（即1,5-HAT和β-裂解）进行建模并通过DFT评估了9a/9b衍生的30种虚拟同系物（图2b），结果显示虚拟库一半以上倾向于β-裂解，但也有一些化合物更倾向于HAT过程，例如：双环氧化物10（含有tutin的天然应变B环）、环氧C11甲磺酸酯11（可能形成(+)-corianin 3）和碘代-环氧化物12（可能形成C2脱氧同系物，如：(+)-coriamyrtin 13）均有利于HAT而非β-裂解。

图3. 使用计算的中间体合成三种picrotoxanes。图片来源：Nature

为了从9a获得HAT底物，作者将其选择性地缩醛化为亚苄基缩醛14（图3a），它具有四重作用：1）封闭C5烯烃的一个面；2）保护C2醇免受竞争性Suárez反应的影响；3）促进HAT过程；4）减缓1,2-酰基迁移。接着，14在原位进行Pt/C催化的氢化反应并得到单一的非对映异构体15，而9a进行氢化反应时dr值仅为1.7:1。随后，15经酯去质子化、γ-选择性氧化和DIBAL还原得到单一的非对映异构体16（图3b），经甲磺酰化、分子内烯丙基取代形成单环氧化物17，其在TFDO的作用下将亚苄基缩醛C-H键氧化为其原缩醛（其中(S)-TRIP选择性地形成C2苯甲酸酯，而(R)-TRIP倾向于形成C3苯甲酸酯），进一步延长反应时间将Δ9,10烯烃氧化为环氧化物18（10的前体），再在过量TFDO和I2的作用下进行1,5-HAT并以83-96%的产率得到1,5-HAT醚化产物19（X-射线衍射分析证实其结构），而且1H NMR没有观察到β-裂解产物，这与计算结果相吻合。相比之下，将β-裂解型底物B置于相同条件下进行反应时只产生醛而非HAT产物。最后，醚化产物19经简单的醚氧化构建桥联内酯20，经β-溴醚还原裂解和苯甲酸酯脱保护便可完成(+)-tutin（1）的全合成（总步骤：12-18；总产率：8.4-20.3%）。

此外，15经酯还原、环氧化和甲磺酰化得到甲磺酸酯21（11的前体），再通过上述缩醛氧化/异构化和1,5-HAT以80%的产率生成中间体22，此时HAT:β-裂解的比例为11:1，与计算值（9:1）相匹配。随后，22经脱苯甲酰化、环氧化物异构化和烯烃氧化得到中间体23，再通过单过氧铬酸盐氧化（构建桥联内酯）和溴醚还原裂解便可以13-20步、3.6-6.9%的总产率合成(+)-corianin（2，图3a）。如图3c所示，9b经TES甲硅烷基化、烯烃氢化、酯还原和脱硅基化反应得到烯丙醇24（碘-环氧化物12的前体），再在Suárez改良的条件下进行环氧化并得到1.9:1的环氧化物非对映异构体混合物，其以>20:1的比例进行1,5-HAT而非β-裂解并得到碘化物25，接着用DMDO和高氯酸水溶液进行处理后得到中间体26，最后经甲磺酰化、分子内烯丙基取代、醚氧化和β-溴醚还原裂解便可实现(+)-coriamyrtin（13，总步骤：13-17；总产率：2.6-3.6%）的全合成。

图4. 参数化和预测。图片来源：Nature

鉴于成功预测化合物库的选择性需要高昂的计算成本，作者寻找可以准确预测1,5-HAT与β-裂解相对速率的参数（图4a），发现基于O•C原子间距离以及O2（NBOO2）和O3（NBOO3）处自然键轨道（NBO）电荷的关键参数可以通过多元回归分析（R²=0.86）准确预测选择性，其中O2上负电荷的增加与β-裂解速率相关，而O3上负电荷增加与1,5-HAT相关，并且这些可以进行预测加权。如图4b所示，预测显示O-Ac环氧化物28和O-Troc环氧化物29更倾向于1,5-HAT而非β-裂解（比例分别为1:1和4:1），这与实验比例高度吻合（分别为2:1和6:1），并成功地实现了(+)-amoenin（33）的全合成。另外，进一步研究发现B环对A环二面角ψ和φ的影响决定了1,5-HAT和β-裂解的选择性（图4c），其中降低ψ值会使O3靠近C15，从而提高1,5-HAT速率；而ψ和φ共同影响电荷，并且NBOO3电荷越大、1,5-HAT速率越高，NBOO2电荷越小、β-裂解速率越高。通过优化ψ和φ角度，作者确定了1,5-HAT的“最佳点”（即ψ=-70°、φ=-30°），并成功将这些原则应用于双环氧化物的设计（如：10）。最终，作者通过有效的化学空间导航成功合成了25种picrotoxanes（图5）。

图5. 通过虚拟库选择辅助导航化学空间。图片来源：Nature

总结

Ryan A. Shenvi教授课题组建立了一个包含后期中间体类似物的虚拟化合库，并通过DFT计算对这些类似物的反应性进行分类，这些类似物可改变合成途径，通过选择合适的后期中间体类似物，可以改进合成路线直至获得成功。基于此法，他们高效地实现了25种天然产物picrotoxanes的简洁全合成。这一发现为先验设计和快速预测提供了新的可能性，无需进行复杂计算即可预测化合物的反应行为，进而帮助简化复杂分子的全合成。

Total synthesis of twenty-five picrotoxanes by virtual library selection

Chunyu Li (李春雨), Ryan A. Shenvi

Nature, 2024, DOI: 10.1038/s41586-024-08538-y

来源：X一MOL资讯