摘要：近日，Scripps研究所的Ryan A. Shenvi教授课题组在天然产物合成过程中建立了一个虚拟库，这个库包含了合成后期的中间体类似物，对这些类似物根据反应性进行分类并改变合成路线，可高效实现25种天然产物picrotoxanes的简洁合成。该方法作为人工

导读

近日，Scripps研究所的Ryan A. Shenvi教授课题组在天然产物合成过程中建立了一个虚拟库，这个库包含了合成后期的中间体类似物，对这些类似物根据反应性进行分类并改变合成路线，可高效实现25种天然产物picrotoxanes的简洁合成。该方法作为人工或计算机辅助合成规划(computer-assisted synthesis planning，CASP)的附加搜索，有望加速复杂分子的合成。文章DOI：10.1038/s41586-024-08538-y。值得一提的是，本文仅有两位作者，1位导师，1位学生，导师是曾经师从Phil S. Baran教授和E. J. Corey教授的Ryan A. Shenvi，学生是本科毕业于中国科学技术大学的李春雨，而且名字以中文的形式出现在Nature版面上。

正文

Picrotoxanes类天然产物存在于多种植物中，大多数是γ-氨基丁酸A受体(GABAAR)的选择性拮抗剂。其结构主要包括三种类型：picrotoxinin(PXN)，T型如tutin，C型如corianin。之前tutin，corianin和 coriamyrtin 的合成分别需要43步（0.0013%）、30步（0.27%）和至少15步（0.01%），且没有得到类似物，无法进行系统的活性研究。 欢迎下载化学加APP到手机桌面，合成化学产业资源聚合服务平台。

Ryan A. Shenvi之前合成Picrotoxanes旗舰成员PXN的路线（J. Am. Chem. Soc.2020, 142, 11376）依赖于C15甲基氧化来构建A环内酯。在随后两年多的时间里，作者对PXN合成方法进行了多次重新设计，都未能成功，这是由于B环上的微小变化会导致1,5-氢原子转移(1,5-HAT)步骤更倾向于β-断裂（图1b）。为了避免传统合成中费力的猜测和检查经验方法，近日，作者设计了虚拟关键中间体库，通过计算模拟、参数化筛选，高效助力了该家族25个天然分子的全合成（图1c）。

图1. 观察和研究设计

（图片来源：Nature）

Picrotoxanes的新合成路线如下：4先发生α-乙烯基化得到5，5发生立体选择性Aldol反应再脱水得到6。6经分子内Aldol环化、溴醚化和Johnson-Lemieux氧化得到醛7。7经Rh-催化反应得到三烯8。8可以原位分离或发生双羟化得到9a，或经thexylborane介导的硼氢化得到9b。

实验中涉及的两种反应途径1,5-HAT和β-裂解，使用Gaussian 16 软件包和Scripps Garibaldi集群建模。作者在uM062X-D3功能水平上使用6-311+G(d, p)基组和SMD溶剂模型考察评估了30种同类物虚拟化合物。

图2. 合成条目和虚拟库

（图片来源：Nature）

超过一半的虚拟库更倾向于β-断裂，但有几个成员更倾向HAT。其中，风险最高/回报最高的子目标是双环氧化合物10，它含有tutin本身的天然张力B环。为了从9a获得HAT底物，首先将其立体选择性缩醛化为亚苄基缩醛（图3），Pt/C催化氢化原位进行，得到15单一非对映异构体，而9a的氢化得到1.7:1的 dr。酯用LDA拔氢，在-60 °C下进行γ-选择性氧化，然后DIBAL还原，得到16。16甲磺酰化，然后进行分子内烯丙基取代，得到单环氧化物17。17转化为18，接着进行Suárez 1,5-HAT。1,5-HAT醚化产物19为主要产物，产率为83-96%。醚氧化成桥接内酯20，然后用Zn0进行β-溴醚还原裂解，再用SmI2和水进行苯甲酸酯脱保护，12-18步内得到(+)-tutin (1)，总产率为8.4-20.3%。

图3. 使用计算的中间体合成三种picrotoxanes

（图片来源：Nature）

甲磺酸酯21经还原可得到(+)-corianin (2)，而甲磺酸酯21本身可通过酯还原、环氧化、甲磺酰化从15获得，总之，以13-20步，总产率为3.6-6.9％可合成(+)-2。作者还测试了碘代环氧物12。9b衍生得到烯丙醇24，Suárez条件下，烯丙醇得到环氧非对映体混合物，以>20:1的比例进行1,5-HAT而不是β-断裂。碘化物25在用DMDO处理后消除，得到不稳定的环氧烯烃，用高氯酸水溶液水合提供26。与(+)-tutin (1)的合成类似，可以总步骤13-17步，总产率2.6-3.6%得到 (+)-coriamyrtin (13)。

图4. 参数化和预测

（图片来源：Nature）

成功预测库成员的选择性需要很高的计算成本，作者搜索了可以准确预测HAT与β-断裂相对速率的参数，而无需计算过渡态或产物。分析发现，B环对A环二面角ψ和φ的影响决定了1,5-HAT和β-断裂的选择性（图4c）。较小的φ值使O3靠近C15，加速1,5-HAT；ψ和φ组合影响NBO电荷，电荷越大，HAT越快。结果发现，ψ=–70°和φ=–30°最有利于1,5-HAT。

图5. 通过虚拟库选择辅助导航化学空间

（图片来源：Nature）

总结

Scripps研究所的Ryan A. Shenvi教授课题组建立了一个虚拟库，其中包含后期中间体类似物，对这些类似物根据反应性进行分类并改变了合成途径，可高效实现25种picrotoxanes的简洁合成。

在计算机辅助合成规划（CASP）中，关注个别反应的可行性代表了特异性与覆盖率或分辨率与速度之间的权衡，这对于复杂分子来说是有意义的，因为慢步骤是合成而不是设计。预先探索关键中间体类似物将任何合成的主要活动提前到设计阶段，这虽然延长了设计时间，但总体上节省了时间。这种方法在基于转化的策略受到限制时最为合理，该策略通过识别一个或多个关键中间体来应对EXTGT树的指数“一变多”问题。随着计算能力和软件的进步，“准确预测反应结果”这一目标变得可以实现，并导致了本文描述的虚拟库搜索，并简洁合成了25种picrotoxanes。本文的目标是探索这些化学类型作为选择性离子通道抑制剂，本文的许多同系物缺乏不稳定的C11内酯，可能证明是扰乱GABA能信号传导的有用线索。这些简洁的合成使得彻底探索picrotoxane化学空间成为可能。

本文的解决方案涉及一个单独的预测模块，用于数据库表示较少的步骤：只需5个实验数据点即可进行准确的DFT基准测试。这种方法不仅有效，还反映了多步合成活动的现实情况，通常探索（非虚拟）类似物库以达成最终的目标生成模板（TGT）。

文献详情：

Chunyu Li (李春雨) & Ryan A. Shenvi*. Total synthesis of twenty-five picrotoxanes by virtual library selection .

Nature ,2024

来源：学霸教育