摘要：在全球范围内，细菌耐药问题日益加剧。据统计，2021年耐药菌感染直接导致114万人死亡，间接致死人数达471万。若不及时采取有效措施，预计到2050年，直接死亡人数将攀升至191万，间接致死人数更将高达822万。新型抗生素研发进程缓慢且成本高昂，寻找替代策略迫

在全球范围内，细菌耐药问题日益加剧。据统计，2021年耐药菌感染直接导致114万人死亡，间接致死人数达471万。若不及时采取有效措施，预计到2050年，直接死亡人数将攀升至191万，间接致死人数更将高达822万。新型抗生素研发进程缓慢且成本高昂，寻找替代策略迫在眉睫。

在此背景下，噬菌体疗法脱颖而出。噬菌体作为细菌的天然捕食者，能通过裂解耐药菌治疗感染，具有高效、安全、高度特异性等优势，且不破坏正常菌群，应用前景广阔。

在院领导支持下，由我院肾移植与肾脏病诊疗中心主任王长安团队主导的“噬菌体治疗难治性细菌感染的临床研究”（伦理审批号：2024【ky-036】）正在开展。该研究与复旦大学噬菌体研究所及创噬纪（上海）生物技术有限公司密切合作，深度整合临床资源与科研力量，共同探索难治性细菌感染的创新治疗方案。

招募患者

目前，研究正面向社会招募患者，招募标准如下（需同时满足以下5个条件）。

▶1.年龄≥14岁，确诊为细菌感染的患者。

▶2.病原菌需满足以下条件之一：

（1）对抗生素呈全耐药或对关键抗生素耐药

*对关键抗生素耐药的超级细菌需符合世界卫生组织（2024）定义标准，包括：

①鲍曼不动杆菌：碳青霉烯耐药；

②肠杆菌属（如肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌）：碳青霉烯或三代头孢菌素耐药；

③铜绿假单胞菌：碳青霉烯耐药；

④肠球菌：万古霉素耐药；

⑤金黄色葡萄球菌：甲氧西林或万古霉素耐药。

（2）对关键抗生素敏感，但抗生素治疗无效、效果不显著，或因副作用等原因限制使用。

▶3.至少筛选到一种具有裂解作用的噬菌体。

▶4.能够通过外敷、感染灶喷洒、雾化吸入、灌注、局部注射或导流管等方式给药。

▶5.受试者或其监护人已充分阅读、理解并签署知情同意书。

联系人：

邢小飞 杨帅平

联系电话：

15936299916 13598417915

首例参与该临床研究获益的患者病例分享

图1 烈性噬菌体杀死细菌的过程

一、案例摘要

该临床研究的首例患者是一名84岁男性，于10月23日入住郑州市第七人民医院呼吸内科。经诊断，其患有慢性阻塞性肺疾病（COPD）合并急性下呼吸道感染。体检发现，患者双肺呼吸音粗糙，伴干湿性啰音；胸部CT提示右肺下叶、右肺中叶及左肺下叶存在炎症，并伴肺气肿。

入院后，患者虽接受了抗生素治疗，但病情未见改善。痰培养及支气管镜肺泡灌洗液 NGS 检测证实，患者感染了鲍曼不动杆菌（CR-AB）、肺炎克雷伯菌（CRE）及铜绿假单胞菌，其中鲍曼不动杆菌序列数量高达191628。

患者自述，20余年来间断出现剧烈咳嗽并伴有大量咳痰症状，多次住院治疗。近半年病情加重，频繁住院，在过去4个月中，每次出院1周后便会复发高热（体温＞39℃）。外院多次提示患者存在上述耐药菌感染，此前患者曾接受左氧氟沙星联合青霉素、头孢哌酮-舒巴坦联合莫西沙星，以及阿米卡星联合替加环素等抗生素治疗，但疗效均不理想。

经我院噬菌体治疗团队会诊，确认患者符合入组条件。患者及家属在充分知情同意后，由呼吸内科主任王金亮、主治医师肖忠卿联合检验科副主任蒋翠霞、副主任检验师邢小飞，在上海噬菌体专家团队的技术指导下完成综合评估。最终制定抗生素联合噬菌体鸡尾酒治疗方案，抗生素继续按原方案执行，噬菌体则通过雾化方式给药。

二、 噬菌体治疗过程

噬菌体治疗的首要环节是配型。通过筛选噬菌体库，成功为患者感染的三种致病菌都找到了能够裂解对应致病菌的噬菌体。每种致病菌选取两株，其中针对肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌各加入一株用于预防耐受的噬菌体。最终，由六株噬菌体组成鸡尾酒方案，并通过雾化方式进行治疗。

治疗分两轮进行，每轮持续三天，每天雾化两次，每次间隔8小时。

第一轮治疗结束后，隔日检测痰培养，连续四次结果均显示正常菌群。一周后实施第二轮治疗，治疗后隔日检测痰培养，连续三次细菌培养结果均未检出致病菌。支气管肺泡灌洗液基因组测序（NGS）结果显示，致病菌序列数显著减少，其中鲍曼不动杆菌从191,628降至1,243。患者的咳嗽和咳痰症状明显缓解，肺部听诊未闻及干湿性啰音，病情得到显著改善，且整个治疗过程中未观察到任何不良反应。

a.铜绿假单胞菌噬菌体敏感试验

b.肺炎克雷伯菌噬菌体敏感试验

c.鲍曼不动杆菌噬菌体敏感试验

图2. 噬菌体配型结果（a b c）

▼噬菌体治疗过程

1.治疗前

①2024.07.09-2024.11.25

临床症状：

长期咳嗽、咳痰多次住院。尤其自7月份以来，因为肺部感染频繁住院，出院后一周即复发高热，体温多在39℃以上。

细菌鉴定：

多次细菌培养提示有铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌(多耐菌)、肺炎克雷伯菌(多耐菌)。

2.第一轮治疗

①2024.11.26-2024.11.28

噬菌体治疗：

每天进行两次雾化治疗，间隔8小时，连续治疗3天。

②2024.11.29-2024.12.05

细菌鉴定：

每隔一天进行一次细菌培养，共四次均未检测到致病菌。

3.第二轮治疗

①2024.12.05-2024.12.07

噬菌体治疗：

一天两次雾化，中间间隔8小时连续治疗三天。

②2024.12.08-2024.12.13

临床症状：

咳嗽咳痰症状明显缓解，肺部听诊未闻及干湿性啰音，病情显著改善。

细菌鉴定：

每隔一天进行一次细菌培养，共三次均未检测到致病菌。

三、噬菌体疗法的安全性及潜力

1.安全性与高效性：

噬菌体在裂解细菌方面展现出极高的效率。吸附并入侵宿主菌后，噬菌体以指数增殖的方式裂解宿主菌，其高效裂解能力显著降低了给药频率。同时，噬菌体具有高度特异性，仅针对特定病原菌起效，不影响正常菌群。由于噬菌体依赖宿主菌增殖，随着宿主菌被清除，其增殖基础随之消失，无法独立复制，会在体内48小时内被机体清除，进一步确保了其安全性。全球噬菌体治疗数据显示，其细菌清除率高达85%，临床改善率达75%，不良事件发生率仅为8.79%，主要表现为一过性发热、皮疹和气促。

2.协同作用成效初显：

本次临床研究采用的抗生素联合噬菌体治疗方案取得了初步成效。越来越多的研究表明，抗生素与噬菌体之间存在治疗协同作用。可能的机制包括：噬菌体可以恢复抗生素对耐药菌的敏感性；噬菌体和抗生素作用于不同的细菌受体，共同杀死细菌；抗生素引起细菌形态变化，增强噬菌体裂解活性；噬菌体使抗生素能够穿透生物膜。

综上所述，

噬菌体治疗作为

应对细菌耐药危机的重要解决方案，

展现出广阔的应用前景。

随着噬菌体库的不断完善、

配型技术的进步

以及与抗生素协同机制的深入研究，

噬菌体疗法将成为抗菌疗法的新主流，

为应对全球细菌耐药挑战提供重要支撑。

来源：郑州市第七人民医院一点号