【“人民”前沿】结直肠癌肝转移靶向糖基化修饰治疗找到新靶点，胃肠外科团队新发现

摘要：肝转移是导致结直肠癌患者预后差的主要原因。80%~90%结直肠癌肝转移患者无法获得根治性治疗，5 年生存率低，因此，迫切需要深入研究结直肠癌肝转移的新机制和开发新的治疗策略。目前研究发现，糖蛋白的N-糖基化修饰影响肿瘤转移，但N-糖基化修饰是否在结直肠癌肝转移

肝转移是导致结直肠癌患者预后差的主要原因。80%~90%结直肠癌肝转移患者无法获得根治性治疗，5 年生存率低，因此，迫切需要深入研究结直肠癌肝转移的新机制和开发新的治疗策略。目前研究发现，糖蛋白的N-糖基化修饰影响肿瘤转移，但N-糖基化修饰是否在结直肠癌肝转移中发挥作用尚属未知。

近日，北京大学人民医院胃肠外科申占龙教授、叶颖江教授和中国科学院生物物理研究所李岩教授合作，在国际权威期刊Advanced Science在线发表研究论文N-glycosylation modification of CTSD affects liver Metastases in colorectal cancer（CTSD的N糖基化修饰影响结直肠癌发生肝转移），有望为结直肠癌肝转移患者的靶向治疗提供新策略。

认识CTSD

结直肠癌（CRC）的癌细胞可以通过血液循环到达肝脏，并在肝脏内形成转移灶。这是由于肝脏是结直肠静脉血流的汇集地，且癌细胞容易在肝脏着床，因此结直肠癌肝转移的发生率相对较高。

结直肠癌是全球前五大致死性癌症之一，肝转移是其不良预后的主要因素。为了深入理解结直肠癌肝转移的分子机制，并探索潜在的治疗方法，我们对结直肠癌原发灶与肝转移灶之间的N-糖基化蛋白组进行了深入比较和分析，识别出了可能在结直肠癌肝转移中起关键作用的糖基化蛋白质——Cathepsin D（CTSD）。

申占龙教授介绍道。

N-糖基化是蛋白质的一种重要翻译后修饰方式，涉及在糖基转移酶的作用下，将糖类转移至蛋白质上特定的天冬酰胺残基，形成糖苷键。这种修饰在哺乳动物细胞中广泛存在，对蛋白质的功能、稳定性和运输等方面发挥关键作用。

发现现象

团队首先采用液相色谱-质谱联用技术，鉴定14例结直肠癌患者的肝转移灶和原发灶间的N-糖基化蛋白谱，发现了在两者之间存在显著差异的N-糖基化糖肽。更重要的是发现关键的N-糖基化蛋白CTSD的N-糖基化水平能调控结直肠癌肝转移能力。

寻找控制措施

继续深挖发现N-糖基化蛋白CTSD的N-糖基化水平可以被三种方式所抑制：添加N-糖基化修饰的抑制剂Tunicamycin、PNGaseF，和突变CTSD的263位点的N-糖基化修饰显著增加，抑制CTSD的N-糖基转移酶（DDOST 和STT3B）。

通过细胞和动物模型，研究人员进一步验证了三种方法可以有效抑制糖基化蛋白CTSD的N-糖基化水平，进而抑制结直肠癌肝转移能力。此外，改变CTSD的下游调控分子ACADM的水平，也可以影响结直肠癌肝转移能力。这些发现将为结直肠癌肝转移治疗提供潜在靶点。

研究意义

本研究通过深入分析结直肠癌原发灶与肝转移灶之间的N-糖基化蛋白组，发现并揭示了CTSD的N-糖基化修饰在结直肠癌肝转移中的关键作用，为深入理解结直肠癌肝转移的分子机制提供了新的见解。

本研究还鉴定出能够抑制这一过程的N-糖基化抑制剂。Tunicamycin和PNGaseF等N-糖基化抑制剂的发现，可通过抑制CTSD的N-糖基化修饰，抑制结直肠癌细胞的侵袭与转移。申占龙说，通过聚焦CTSD的263位点的N-糖基化修饰，将为基因编辑技术治疗结直肠癌肝转移提供新靶点。靶向CTSD的上下游蛋白（DDOST, STT3B和ACADM）也可能是结直肠癌肝转移治疗的新思路，未来的临床应用还需要进一步的研究和验证，希望为患者带来更好的治疗效果和预后。

北京大学人民医院胃肠外科熊楠博士、杜衍博士和中国科学院生物物理研究所黄纯翠副研究员为该论文共同第一作者。北京大学人民医院胃肠外科申占龙教授、叶颖江教授和中国科学院生物物理研究所李岩教授为该论文共同通讯作者。

Advanced Science是一本由美国Wiley出版的综合性科学期刊。该期刊致力于收录跨学科合作研究，论文涵盖材料科学、物理学、化学、医学、生命科学和工程学等多个学科的基础和应用研究‌。

通讯作者简介

叶颖江

主任医师，教授，博士生导师，北京大学人民医院胃肠外科主任，国之名医和金柳叶刀奖获得者。担任中国医师协会肛肠外科医师分会副会长、中国医师协会外科医师分会多学科综合治疗专委会主任委员、国家卫健委能力建设和继续教育外科学专家委员会结直肠外科专委会主任委员、中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专家委员会主任委员等。

在国内外核心期刊发表论文513篇（SCI文章200篇），主编、主审、参编/译学术专著22册，先后承担或参与863计划、国家高技术研究发展计划、国家自然科学基金、卫生部医药研究中心基金、北京市及北京大学等24项科学研究项目。曾作为项目完成人获得中华医学会科技奖一等奖1项，省部级科学技术进步二等奖2项、华夏医学科技奖三等奖。

申占龙

胃肠外科主任医师，教授，博士生导师，北京大学人民医院科研处处长。结直肠癌诊疗研究北京市重点实验室副主任，入选青年北京学者计划，美国外科学院Fellow（FACS），担任 “十四五”国家重点研发计划重点专项总体专家组专家、中国医师协会外科医师分会肛肠外科专家工作组、经肛腔镜外科专家工作组副组长等。

长期致力于胃肠肿瘤临床诊疗和应用基础研究工作，以通讯作者/第一作者在Nature、Cell、PNAS、J Clin Invest等期刊发表SCI论文70篇。主持国家重点研发计划、国家自然科学基金区域创新联合基金重点项目等重大科研项目8项。入选2023、2024年度全球前2%顶尖科学家榜单，先后荣获、“中国抗癌协会青年科学家奖”、 “细胞出版社2020中国年度论文”、首届北京大学杰出青年医师奖等。