摘要：在全球化的时代，传染病对健康和社会稳定构成了持续的威胁。从新冠病毒（SARS-CoV-2）到流感病毒（H3N2），再到百日咳杆菌（Bordetella pertussis）和结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis），这些病原体展现了
引言
在全球化的时代，传染病对健康和社会稳定构成了持续的威胁。从新冠病毒（SARS-CoV-2）到流感病毒（H3N2），再到百日咳杆菌（Bordetella pertussis）和结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis），这些病原体展现了惊人的适应能力，其基因多样性和传播动力学不断演变，为公共卫生带来了巨大挑战。研究人员发现，某些病原体的特定基因型或变异株会在特定时间内具有显著的“适应性优势”，即在传播和存活能力上表现得更为优越。这种优势可能与逃避免疫、提高传染性或对环境变化的适应能力密切相关。然而，如何及时识别这些具有适应性优势的变异株，并揭示其背后的驱动机制，一直是疾病生态学和公共卫生研究中的重要难题。
1月1日Nature的研究报道“Learning the fitness dynamics of pathogens from phylogenies”，提出了一种名为“Phylowave”的全新方法，通过系统发生树（phylogenetic tree）动态监测病原体种群组成的变化。这种方法不仅可以自动识别病原体中适应性增强的谱系，还能解析相关的基因组突变，为理解病原体进化提供了全新的视角。通过分析包括SARS-CoV-2、H3N2、百日咳杆菌和结核分枝杆菌在内的多种病毒和细菌，该方法已成功发现了一些未被察觉的具有高适应性的新谱系，并揭示了其可能影响适应性的关键氨基酸变化。
更重要的是，这项研究的意义不仅限于理论探索。Phylowave方法能够实时追踪病原体的进化趋势，为疫苗开发、精准防控以及新发传染病的快速应对提供了科学依据。这种跨学科的创新方法为公共卫生干预措施的优化开辟了新途径，也为揭示病原体生态学的基本驱动力提供了全新的研究方向。
病原体进化：隐藏在基因树中的秘密
在人类与微生物的对抗中，病原体的进化速度远超我们的想象。病毒和细菌通过突变和自然选择，不断适应环境、逃避免疫系统并提高传播能力。这种进化不仅是随机突变的堆积，更是一场隐藏在基因树中的复杂竞赛。通过基因组分析和系统发生树的构建，研究人员得以揭示病原体如何通过进化保持其生存竞争力。
系统发生树，如同病原体的“家谱”，记录了不同基因型之间的进化关系。研究发现，那些表现出更高适应性的谱系往往具有更高的分支率（branching rate），意味着它们能够更频繁地传播并产生更多的后代。以SARS-CoV-2为例，从Alpha到Omicron，不同谱系的涌现均伴随着特定基因突变的积累，尤其是刺突蛋白（Spike Protein）的变化，使其具备更高的传播效率或免疫逃逸能力。这种动态变化为病毒的全球传播提供了强大驱动力。
除了病毒，细菌也在进化中展示了惊人的适应性。例如，百日咳杆菌在法国疫苗接种后，出现了三个全新谱系。这些谱系的突变集中在与免疫相关的基因区域，表明疫苗压力可能推动了这些突变的选择。在结核分枝杆菌中，研究揭示其适应性变化虽然较为稳定，但近年来出现的谱系仍显示出对抗生素耐药性增加的趋势。
病原体的基因树不仅是进化的静态记录，更是实时反映其动态变化的工具。这些变化可能意味着新的健康威胁，也可能揭示病毒与宿主间的微妙平衡。通过对基因树的解析，不仅能够追踪病原体的过去，更能够预测其未来的传播路径，为公共卫生干预提供科学依据。
“Phylowave”：揭示病原体适应性动态的创新工具
在应对病原体进化的复杂挑战中，传统的基因组分析方法面临效率和精度的双重限制。为了突破这一瓶颈，研究人员开发了一种名为“Phylowave”的创新工具，通过分析系统发生树中的动态变化，揭示病原体谱系的适应性演化轨迹。Phylowave不仅是一种数据分析方法，更是一种能够实时追踪病原体进化的强大技术。
Phylowave的核心在于利用“基因距离指数”（genetic-distance-based index）来量化每个谱系的适应性。这一指数通过计算系统发生树中每个节点的分支模式和基因距离，动态追踪谱系的演化趋势。适应性增强的谱系通常表现为更紧密的基因关联和更高的分支率。这使得Phylowave能够自动识别新兴谱系，而无需依赖人工设定的基因分类标准或既定的突变阈值。
此外，Phylowave还通过多项创新实现了更高的分析效率和适应性。例如，研究中使用了一种广义加性模型（generalized additive model），动态分区系统发生树以捕捉适应性增强谱系的出现时间点。对于每个谱系，Phylowave还通过多项逻辑模型（multinomial logistic models）估算其相对适应性，从而量化其在种群中的传播潜力。
该方法的优势在多病原体研究中得到了验证。例如，在分析SARS-CoV-2时，Phylowave成功地识别了Alpha、Delta和Omicron等已知变异株，并准确捕捉了这些谱系的适应性变化。对于百日咳杆菌和结核分枝杆菌等较少研究的病原体，Phylowave还发现了新的适应性谱系，尤其是在疫苗压力和抗生素耐药性背景下。这表明Phylowave能够处理数据采样不均和时间跨度较大的基因组数据，展现了极高的稳定性。
更重要的是，Phylowave并非仅限于检测谱系变化，其分析结果还能够直接指导公共卫生行动。例如，通过识别特定基因突变与适应性增强的关联，Phylowave为新疫苗开发和靶向治疗策略提供了关键信息。此外，其实时分析能力使得研究人员可以在新变异株传播初期就发出预警，从而赢得宝贵的应对时间。
通过追踪指数动态解析种群组成的变化（Credit:Nature）
(a) 指数计算原理示意图
这一部分以时间分辨的系统发生树（time-resolved phylogenetic tree）为例，说明指数计算的基本概念。图中展示了一个背景种群（灰色）和一个新兴谱系（绿色）的演化过程。
左图：时间分辨系统发生树，显示了新兴谱系与背景种群之间的分化。
中图：以节点A和节点B为起点，计算它们与种群中其他节点的成对距离分布（pairwise distance distribution），并以蓝色虚线表示几何加权（geometric weighting）。这种加权方法有助于突出近期的种群动态变化。
右图：显示了新兴谱系的指数动态随时间的变化趋势，并通过模型预测其预期的指数变化。
(b-e) 不同病原体的指数动态
通过Phylowave方法，对四种病原体（SARS-CoV-2、H3N2、百日咳杆菌和结核分枝杆菌）的指数动态进行了分析：
(b) SARS-CoV-2：分析了病毒不同谱系的指数动态，识别出了已知的主要变异株（如Alpha和Omicron）。不同颜色表示不同谱系的指数动态。
(c) H3N2流感病毒：展示了流感病毒不同谱系（如3C.2a1b.1b）的指数变化，说明了抗原漂移对谱系动态的影响。
(d) 百日咳杆菌：发现了多个新兴谱系，这些谱系表现出明显的适应性增强，与疫苗压力密切相关。
(e) 结核分枝杆菌：揭示了其谱系的长期稳定性，但同时发现了少数适应性更强的新谱系。
SARS-CoV-2：从Alpha到Omicron的演化轨迹
新冠病毒（SARS-CoV-2）的进化速度和适应能力为现代公共卫生带来了前所未有的挑战。从最初的Alpha变异株（B.1.1.7）到后续的Delta（B.1.617.2）和Omicron（BA.*）谱系，每一波主要变异的出现都伴随着传播能力的增强或免疫逃逸的提高。利用Phylowave分析，研究人员精确追踪了这些谱系的演化轨迹，揭示了关键突变对病毒适应性的影响。例如，Omicron谱系中的刺突蛋白发生了一系列氨基酸替换，显著提高了病毒对人类细胞的结合效率，同时减弱了抗体中和作用。这些基因变异不仅推动了病毒在全球的快速传播，也对现有疫苗的有效性构成了威胁。
Phylowave还表明，SARS-CoV-2的进化并非线性过程，而是多个谱系同时存在并竞争适应性。在不同地域的分析中，该方法成功捕捉到局部流行的变异株，例如在非洲流行的Eta（B.1.525）和在欧洲传播的EU1谱系。这些发现为疫情防控措施的区域优化提供了科学依据。
H3N2流感病毒：季节性流感背后的进化逻辑
相比于SARS-CoV-2，H3N2流感病毒的演化显得更加平稳但同样复杂。作为导致季节性流感的主要病原体之一，H3N2的进化主要体现在抗原漂移（antigenic drift），即表面抗原区域的渐进性突变。研究显示，H3N2的适应性增强与其血凝素（haemagglutinin, HA）基因中的关键位点变化密切相关，特别是在抗原结合域（receptor-binding domain, RBD）。
Phylowave对H3N2的分析揭示了多个谱系的轮替规律，如3C.2a1和3C.3a谱系，这些谱系的平均存续时间为3.9年。研究还发现，抗原性突变集中于HA1区域的Koel位点，这些位点的突变往往是抗体逃逸和流感暴发的前兆。这种精确的监测为预测下一波流感暴发提供了可能，也为疫苗株的选择提供了数据支持。
百日咳杆菌：疫苗压力下的新谱系崛起
百日咳杆菌（Bordetella pertussis）的进化反映了人类干预对病原体适应性的深远影响。自1998年法国引入无细胞疫苗以来，Phylowave发现了三个新兴谱系，这些谱系的适应性显著高于先前的菌株。研究表明，这些谱系的突变主要集中在与免疫相关的基因区域，如百日咳毒素（pertussis toxin）和细菌纤毛（fimbriae）相关基因。
特别值得注意的是，这些谱系中的某些基因发生了趋同进化（convergent evolution），如sphB1基因中的非同义突变（non-synonymous mutations）。该基因编码一种参与疫苗抗原释放的蛋白酶，这表明疫苗接种可能对病原体的基因选择施加了强大的压力。这些发现为无细胞疫苗的改进以及更有效的免疫策略提供了重要依据。
结核分枝杆菌：慢性病原体的稳定适应性
与快速进化的病毒和细菌不同，结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）展示了更为稳定的进化模式。Phylowave的分析揭示了其适应性谱系在俄罗斯萨马拉地区的长期稳定存在。尽管其进化速度较慢，但近年来两个新兴谱系显示了较高的适应性，其适应性增速分别为每年0.57%和0.087%。
这些谱系的基因突变集中在抗药性相关基因上，如rpoB和katG。这表明抗生素使用对谱系选择有显著影响。此外，研究还发现，这些新谱系的崛起可能与局部流行病学和治疗策略相关，为个性化治疗方案的制定提供了数据支持。
从基因到公共卫生：适应性监测的现实意义
病原体的适应性进化不仅是科学研究中的理论问题，更直接影响疫苗开发、变异株监测以及公共卫生政策的制定。Phylowave作为一种实时监测病原体进化的创新工具，为这些关键领域提供了有力支持。
精准疫苗设计的科学依据
疫苗的有效性高度依赖于对病原体关键突变的准确识别。Phylowave通过解析病原体谱系的适应性变化，能够快速定位与免疫逃逸相关的基因突变。例如，在SARS-CoV-2的研究中，该方法揭示了Omicron谱系中多个关键氨基酸替换，如N501Y和E484A，这些突变显著影响了疫苗诱导抗体的中和能力。基于这些数据，研究人员可以及时调整疫苗株的设计，确保疫苗对新兴谱系的保护效力。
新变异株早期监测的预警系统
Phylowave的另一大优势在于其对新兴变异株的实时监测能力。研究表明，该方法能够在变异株首次检测后约2.2个月内识别其适应性优势，为公共卫生应对赢得宝贵时间。在流感病毒和百日咳杆菌的研究中，Phylowave不仅能够捕捉主要变异株的崛起，还能识别局部流行的次级变异株，为精准防控提供了科学支持。
公共卫生政策的优化依据
在全球健康治理中，病原体的适应性监测是制定政策的重要依据。Phylowave通过量化谱系的适应性，为公共卫生机构提供了直观且可靠的数据支持。例如，在结核分枝杆菌的研究中，该工具揭示了与抗药性相关的基因突变及其传播趋势，为抗生素使用策略的优化提供了决策依据。此外，通过动态追踪病原体的全球传播路径，Phylowave还能帮助制定国际范围内的协作防控措施。
Phylowave不仅是一种技术创新，更是将基因组研究成果转化为公共卫生行动的桥梁。它的出现为应对新发传染病和提升全球健康安全提供了强大的科学工具。随着该技术的不断完善，其应用潜力将在未来得到更广泛的体现。
参考文献
Lefrancq, N., Duret, L., Bouchez, V. et al. Learning the fitness dynamics of pathogens from phylogenies. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08309-9
责编|探索君
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来源：生物探索一点号1
