摘要：生物电子等排体替换策略可以增强先导药物的生物学活性，提高选择性，改善药代动力学，消除药物毒性等，已成为药物设计和发现的重要途径。其中，硅和碳在周期表中是同族元素，二者理化性质具有“同异共存”的特点，因此硅被认为是碳的理想生物电子等排体。近年来，利用碳硅交换将硅
生物电子等排体替换策略可以增强先导药物的生物学活性，提高选择性，改善药代动力学，消除药物毒性等，已成为药物设计和发现的重要途径。其中，硅和碳在周期表中是同族元素，二者理化性质具有“同异共存”的特点，因此硅被认为是碳的理想生物电子等排体。近年来，利用碳硅交换将硅元素作为碳的生物电子等排体引入生物活性分子已经成为硅基药物开发的有效策略。例如，近期已经成功开发了多类含硅氨基酸和多肽骨架的药物分子，包括抗高血压药物、神经紧张素类似物、促性腺激素释放激素抑制剂等。这些成功案例使得硅代氨基酸和多肽骨架的构筑在药物研发领域备受关注（图1a）。传统的合成方法往往步骤繁琐、普适性差、产率低，且难以应用于复杂分子的合成。因此，开发一种高效、模块化的合成方法对于推动含硅氨基酸和多肽的研究具有重要意义。近年来基于过渡金属催化烯烃的选择性碳胺化合成非天然氨基酸和多肽取得了重要研究进展。然而，由于硅基亲核试剂的种类贫瘠以及传统试剂反应活性不可控等原因，通过过渡金属催化烯烃的选择性C‒Si/C‒N顺序成键模块化合成含硅氨基酸和多肽仍然面临极大的挑战（图1b）。
图1. 钴催化烯烃的硅酰胺化模块化合成含硅氨基酸和多肽。图片来源：Angew. Chem.
近年来，苏州大学李杰（点击查看介绍）课题组一直致力于新型金属有机试剂的设计与制备，拓展其在过渡金属催化交叉偶联反应体系中的可控转化方面的研究，提出了“抗衡阴离子效应”是调控有机锌试剂稳定性与反应性的有效策略 (Nat. Commun.2021, 11, 4366; Chem. Sci. 2023, 14, 8672; ACS Catal. 2023, 13, 9254; Chem. Sci.2024, 15, 16250; Angew. Chem. Int. Ed.2021, 60, 15497; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202408211)。基于此，课题组在前期研究工作中利用羧酸根阴离子替代传统卤素阴离子设计、制备的一类对空气和水具有良好稳定性、使用方便的固体特戊酸硅锌试剂。相较于传统卤素阴离子配位的硅锌试剂，该类特戊酸硅锌试剂在过渡金属镍催化的烯烃碳硅化反应、钴催化惰性碳氧键的立体选择性硅基化反应，以及通过配体调控实现镍催化非对称内炔烃的区域发散式和立体专一性的硅氢化转化中展现出了独特的反应优势 (2022, 61, e202202379; Nat. Commun.2023, 14, 1454-1465; Sci. Bull. 2024, 69, 3334-3339)。因此，本研究中以特戊酸硅锌试剂为亲核试剂，以二噁唑酮为胺源，成功实现了钴催化烯烃的区域选择性硅基酰胺化反应。该反应体系简单温和，并且具有优良的官能团兼容性和底物普适性。可高效、快速地构筑各类硅代氨基酸，以及硅代氨基酸与药物分子交叉对接的复杂分子；此外，该方法可进一步扩展至多肽、拟肽等复杂多肽分子的高效合成（图1c）。
随后，作者对底物的适用范围进行了考察（图2）。实验结果显示：烯烃端位带有不同位阻取代基的内烯烃底物，以及羰基α-位带有不同官能团的取代基（如：甲基、异丙基、芳基、氰基以及烯基取代的脂肪链片段）的末端烯烃，能以完全可控的位点选择性、较好的非对映选择性和中等收率得到目标产物。此外，2-环己烯和1,1-二取代烯烃也可以适用该转化，得到硅基季碳酰胺产物。值得注意的是，甲基取代的4-丁烯酸的底物以及芳基烯烃底物也能以45‒70%的收率获得硅酰胺化产物。除此之外，作者还考察了不同电性和位阻大小的硅基特戊酸锌试剂的底物范围，Ph3Si‒ZnOPiv、Ph2MeSi‒ZnOPiv和Ph2tBuSi‒ZnOPiv适用于该反应体系。值得一提的是，当使用 (Et2N)Ph2Si‒ZnOPiv和 (H)Ph2Si‒ZnOPiv为亲核试剂时，以46‒75%的收率得到马氏氢酰胺化产物。随后，作者对二噁唑酮底物的适用范围进行了考察。二噁唑酮芳环上取代基的电性对反应影响不大，各类官能团，如溴、三氟甲基、吡啶、邻苯二甲酰基等基团都能被该反应体系兼容，以中等至良好的产率得到硅酰胺化产物。此外，作者将该催化体系应用于天然产物以及药物分子的后期结构修饰，顺利实现了布洛芬、伊索克酸、香茅酸、吲哚美辛、苯丁酸氮芥、丙磺舒等复杂分子的含硅基团引入，以50‒82%的分离收率得到目标产物，为含硅药物的模块化合成提供了一种快速、可靠的合成方法。
图2. 底物普适性考察。图片来源：Angew. Chem.
除此之外，该方法可以进一步拓展至硅代多肽的模块化合成（图3）。以甘氨酸、β-甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、高苯丙氨酸、亮氨酸、环己基甘氨酸、异亮氨酸、β-丙氨酸、蛋氨酸以及其它邻苯二甲酰基保护的非天然氨基酸衍生化得到的二噁唑酮为原料，在该催化体系下可以完美地兼容，并以62‒85%的收率得到含硅二肽。而且，碳端多肽二噁唑酮底物也能顺利参与烯烃硅酰胺化反应，以良好的收率得到含硅多肽。值得注意的是，1,2,3-三氮唑作为生物电子等排体在药物化学中具有重要的应用前景。该硅酰胺化反应可以成功应用于含有三氮唑的拟肽类化合物的高效合成。这些结果表明该反应在先导化合物的合成以及含硅药物的发现过程中具有良好的应用潜力。
图3. 合成含硅多肽。图片来源：Angew. Chem.
大环肽与线性肽相比，其具有更好的耐化学、酶降解性、受体特异性和药代动力学特征。为了诠释该合成方法的有用性，作者从L-炔丙基甘氨酸衍生的二噁唑酮出发，通过钴催化烯烃的硅酰胺化反应、脱除导向基团以及Click-反应，实现了含硅大环拟肽的合成（图4）。
图4. 含硅大环拟肽的合成。图片来源：Angew. Chem.
针对该反应的催化机理，作者开展了一系列实验研究。首先，自由基控制实验表明该反应不涉及自由基历程。通过合成[AQBZ]2Co探究了钴催化剂与双齿导向基团的作用机制，发现双齿导向基团在该反应体系中具有导向和配体调节作用。动力学研究结果显示，该反应对烯烃、二噁唑酮和硅锌试剂等底物是零级动力学，而对钴催化剂呈现一级动力学。基于上述机理探究实验，作者推测了一个可能的反应机理（图5）。首先，硅锌试剂与催化剂Co(II)物发生转金属化反应得到硅钴物种A，并与8-氨基喹啉导向的烯烃配位形成中间体B。随后，通过1,2-顺式迁移插入形成相应的金属环状中间体C，通过与二噁唑酮配位，释放CO2并生成 [Co]-氮宾关键中间体D，随后通过分子内1,2-迁移形成中间体E。中间体E与特戊酸硅锌试剂发生转金属化，释放目标产物并同时再生活性钴物种A。
图5. 反应机理。图片来源：Angew. Chem.
总结
综上所述，苏州大学李杰教授团队报道了以固体特戊酸硅锌试剂为硅源，以二噁唑酮为胺源，通过钴催化烯烃的选择性硅酰胺化反应实现了硅基团与氨基酸或肽的高效、模块化连接，为含硅氨基酸和多肽的合成提供了一条全新的合成途径，也为含硅药物的开发提供了新的思路。
相关研究发表在Angewandte Chemie 上，苏州大学研究生王吉鑫和陈泽旭为论文的第一作者，苏州大学李杰教授为通讯作者。该研究得到了国家自然科学优秀青年基金、江苏省杰出青年基金以及江苏省“特聘教授”计划的经费支持。
Modular Access to Silicon-Containing Amino Acids and Peptides by Cobalt Catalysis
Jixin Wang, Zexu Chen, Kaixin Chen, Zhili Cui, Jie Li
Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202421190
李杰博士简介
李杰，苏州大学材料与化学化工学部教授。2015年于德国哥廷根大学取得博士学位，2017年至2019年在德国慕尼黑大学化学院从事博士后研究工作，2020年1月起就职于苏州大学。研究领域包括1. 设计、制备新型金属有机试剂；2. 基于新试剂发展过新型偶联反应。苏州大学李杰课题组长期招聘合成化学、金属有机化学等相关领域的博士后、科研助理，以及硕士和博士研究生，欢迎感兴趣同学随时联系。
来源：X一MOL资讯
