摘要：载脂蛋白 E (ApoE) 基因编码一种调节大脑胆固醇代谢和运输的糖蛋白。人类存在三种主要亚型，其中 ApoE3 是最常见的一种。ApoE2 和 ApoE4 的区别在于两个不同位置上的单个氨基酸替换，其中 ApoE4 等位基因是晚发型散发性阿尔茨海默病最强的遗

载脂蛋白 E (ApoE) 基因编码一种调节大脑胆固醇代谢和运输的糖蛋白。人类存在三种主要亚型，其中 ApoE3 是最常见的一种。ApoE2 和 ApoE4 的区别在于两个不同位置上的单个氨基酸替换，其中 ApoE4 等位基因是晚发型散发性阿尔茨海默病最强的遗传风险因素。ApoE 主要由星形胶质细胞产生，在大脑内的其他细胞类型中也有检测到。与星形胶质细胞中的强免疫反应性相比，神经元中的 ApoE 水平似乎受到不同病理条件的影响。脑梗塞缺血灶周围或阿尔茨海默病脑部感觉斑块周围的神经元 ApoE 水平增加，表明其参与了损伤后的修复途径。与此观点一致的是，研究表明 ApoE 在神经元中发挥除脂质代谢以外的分子功能。例如，星形胶质细胞分泌的 ApoE3 将 microRNA (miRNA) 载体化到神经元中，在那里它们沉默胆固醇生物合成基因并促进与记忆巩固相关的基因的 H3K27ac 介导激活。来自人类诱导性多能干细胞的神经元的转录组分析也表明，ApoE3 和 ApoE4 可以引发与阿尔茨海默病进展有关的不同遗传程序。在成年小鼠齿状回中，神经干细胞中的 ApoE 抑制了它们的过度增殖以维持神经祖细胞库。虽然这些结果突出了 ApoE 的多种功能，但它在神经发生不同阶段的调节机制仍然难以捉摸。

来自新加坡国立大学Jiazi Tan团队认为，解决神经祖细胞阶段 ApoE 表达受限如何确保分化神经元中非神经元基因的沉默这一难题，导致发现了一个复杂的表观遗传调控轴，该轴涉及 miR-199a-5p 和 EZH1 介导的 H3K27me3 抑制。尽管体外分化的神经元重现了从人类中脑纯化的神经亚型的转录特征，但使用动物模型或类器官培养的实验对于确认这种表观遗传调控机制在神经发生过程中的体内相关性仍然是必要的。目前尚不清楚为什么由于缺乏 miR-199a-5p 而导致更高的 EZH1 水平只在对照神经祖细胞中导致更高的 H3K27me3 水平，而不是在神经干细胞中，与 ApoE-/- 细胞相比。此外，在神经元分化和长期培养的不同阶段，对照细胞和 ApoE-/- 细胞中 H3K27me3 的全基因组谱也将为 Polycomb 介导的基因沉默提供更好的见解。同样，在神经元分化后继续增殖的 ApoE-/- 细胞的身份仍不清楚。单细胞转录组学和表观基因组学方法将使我们更好地了解它们的细胞特性和潜在的失调机制。ApoE 通过分别与黑色素瘤和内皮细胞上的 LRP1 和 LRP8 受体结合来抑制侵袭和转移性内皮细胞募集。在神经元中，ApoE mRNA 似乎抑制非神经元细胞的过度增殖，并通过 TDMD/H3K27me3 轴表观遗传抑制“癌症样”转录程序。尽管使用了不同的机制，但研究 ApoE 是否也能作为胶质母细胞瘤等脑癌的肿瘤抑制因子将很有趣。此外，鉴于 ApoE-/- 神经元与源自 MeCP2 缺陷细胞或雷特综合征患者诱导多能干细胞的神经元具有几种相似的分子特征，研究 ApoE 在中的可能作用将很重要。这些知识可能指导针对这些疾病的以 ApoE 为中心的诊断和治疗策略的开发。

文章在《中国神经再生研究（英文）》杂志2025年 9月 9 期发表。

文章来源：Tan J, Ong CT (2025) Apolipoprotein E elicits target-directed miRNA degradation to maintain neuronal integrity. Neural Regen Res 20(9):2577-2578.doi.org/10.4103/NRR.NRR-D-24-00680

来源：中国神经再生研究杂志