摘要：对于慢性病，通常包含短期达标和长期达标两个维度，所以首先要讨论的问题是，长短期达标和器官损伤之间的关系是什么？

从治疗角度出发，讨论2个问题，一个是治疗目标，二是治疗方案和药物：

1、对于慢性病，通常包含短期达标和长期达标两个维度，所以首先要讨论的问题是，长短期达标和器官损伤之间的关系是什么？

2、狼疮的治疗用药，经典的传统治疗方案是，羟氯喹+激素±免疫抑制剂的方案，所以第二个要讨论的问题是，这些药物治疗和器官损伤之间的关系是什么？

问题1：达标和器官损伤

狼疮治疗的目标是什么？

自2014年T2T的提出，到后来国内外指南的推荐，甚至包括近2年提出的关于SLE相关disease modification概念的提出，都在强调2件事情。

第一：快速的实现疾病活动控制，实现以LLDAS或DORIS缓解为目标的短期目标的实现；

第二：持续维持疾病的稳定控制，减少复发，延缓器官损伤，改善患者生活质量的长期目标的实现。

图1

先从短期目标的实现讨论：

目前来看，LLDAS和DORIS缓解都是在现有的治疗条件和环境下，绝大部分医生和学者所认可的2个短期达标的评估办法。

器官损伤的发生，与疾病高活动状态，激素等药物的应用，反复的复发等呈正相关性，发过来，疾病活动度越低，药物使用剂量越低，复发的发生率越低，理论上都是对器官保护的积极因素。

细看这里其实存在两个关键因素：

问：患者应该处于什么状态？答：实现LLDAS或缓解状态。

一项前瞻性APLC队列研究，纳入2013至2016年间1707位SLE患者，平均随访2.2年，结果提示实现LLDAS是器官保护及减少复发的独立影响因素（Vera Golder, Rangi Kandane-Rathnayake et al. Lancet Rheumatol 2019;1: e103–10）另一项SLICC队列研究，纳入1652位SLE患者，平均随访7.7年，结果同样提示，实现LLDAS是减少器官损伤的独立保护因素（Ugarte-Gil MF,et al.Ann Rheum Dis2022;81:1541–1548.）。

问：患者的状态要持续多长时间才算合理？答：越久越好。

在一项纳入348位SLE患者，中位随访时间60个月的回顾性分析中，观察LLDAS、DORIS与器官损伤之间的相关性。如图2所示：LLDAS、DORIS状态在随访期间持续维持的时间越久，发生器官损伤及严重复发的发生率越低。如表2、图3所示，LLDAS持续时间＞60%随访时间或＞36个月，DORIS持续时间＞50%随访时间或24个月，都可以很好的改善器官累积损伤、新发器官损伤以及重度复发的不良结局。（Pitsigavdaki S,et al.Ann Rheum Dis2024;83:464–474.）

图2

表1

图3

综上，先总结第一个问题。帮助狼疮患者实现LLDAS或缓解可行且改善器官损伤结局有效的目标。且，在这样的状态下保持的时间越久结局越好。

但是，目标有了，问题是我们做得怎么样？

看一组数据（来源于中国系统性红斑狼疮发展报告2020）

表2

这组数据中可以看出中国SLE治疗上与国际上尚存在巨大的差距。尤其我们可以看到，国外在近20-30年的达标率的提升非常显著。

小编个人分析背后可能的原因：

1.国外在患者管理方面有比较成熟的管理模式和国际化的狼疮队列。

2.国外在药物使用，尤其是激素的使用和生物制剂的应用上更加合理，比如激素使用率低且维持剂量更低，生物制剂的使用率更高。

3.国外患者对疾病的认知能力相对更好。

4.国外的狼疮领域的研究证据更加充分。

5.国外的医保支付能力较好。

诸如上述种种原因，导致在缓解方面，国内外存在巨大差距，这里有基于国情的一些特殊性，这一点很难干预。但是，医患方面对疾病的认知和管理上的差距，是可以通过努力实现的。

讨论问题二：治疗药物和器官损伤

狼疮治疗药物从图4可以看出在2011年以前基本上是以HCQ，激素，IS为主的治疗方案，而国内生物制剂的获批则是从2019年开始。

图4

HCQ：

HCQ就不做过多赘述了，总体来说，在无禁忌情况下，建议作为一线背景治疗药物应用于所有SLE患者，且HCQ对患者治疗结局有积极作用。

激素：（）

激素在疾病活动的控制上的作用是毋庸置疑的的，这里也不做赘述。但是，激素的使用不当也同样会造成不可逆的不良结局。比如感染，心血管事件，白内障，代谢异常，骨质疏松，神经精神影响等。

在一项meta分析中，共纳入49篇文章总计16224位患者，平均年龄35.1岁，平均病程37.1个月，平均随访观察104.9个月。平均的日常GC使用量与心血管事件和骨质疏松性骨折发生呈相关性，激素的累积使用剂量也与器官损伤相关。（Ugarte-Gil MF, et al. Lupus Science & Medicine 2021;8:e000590.）

激素基于剂量差异会对机体产生不同的作用，低剂量下激素与细胞表面的激素受体（cGC）结合，形成GC-cGC复合物，转移至细胞核内，调节炎性基因的表达，实现其抗炎性作用。激素的抗炎性作用呈线性，在7.5mg/d以下，激素受体的饱和度不超过50%，在＞7.5mg/d至30mg/d区间内，激素受体饱和度为50-100%。30-40mg/d的激素剂量，将使cGC完全饱和，在这个剂量以上（30-100mg/d），理论上将不会进一步增加其抗炎作用，但是会增加不良毒副作用的产生。

激素导致的器官损伤发生主要来源于长期累积剂量的增加，长期的基因组效应导致细胞内转录水平持续处于异常状态，可能是导致器官损伤的主要原因。因此，低于7.5mg/d以下的维持剂量在各大指南中被明确推荐，甚至建议减至5mg/d以下或停用。

激素在大剂量（＞100mg/d）的短期冲击主要的不良影响是感染，但是与器官损伤之间并没有显著的相关性。

因此，激素的使用是一门艺术，在保证疗效的前提下，尽可能减少药物毒性和器官损伤是关键。

图5

如图5所示，中国患者的激素使用情况和国际上其他国家仍有较大差距。在一项＞80个国家的SLE患者回顾性数据中，激素的使用率：亚洲最高为64.4%，南美：58.9%，非洲：58.6%，欧洲：41.5%。（G. Sukhija1 et al. EULAR 2024.Abstract POS0013）

关于激素使用现状的国内外差异，小编个人一点拙见：

第一：中国的医生在紧张的医患环境下，其实很难有“胆量”去尝试减激素，这样的现象越向下层医院越明显。

第二：中国的SLE治疗专科医生不足，患者在下级城市很难找到专科就诊，导致治疗不规范化率很高。

第三：激素价格极低，且获得渠道也很容易，导致中国的患者群体，尤其知识水平较低的群体习惯于这种低成本短期快速起效的治疗方案，而缺乏对疾病的长期管理意识。

第四：国内在生物制剂等新药的应用上，相较于发达国家仍不成熟，导致对于实现更快速的达标和激素减量方面的临床实践的推荐，在观念上尚没有有效的建立。

当然，还有很多复杂的背景原因导致了目前的现状，解决问题的关键是先找到问题的关键。

免疫抑制剂：

目前来看，总体来说，免疫抑制剂（IS）对于控制疾病活动和有效的减少激素方面具有积极的作用。在SLE治疗中，IS与器官损伤之间的相关性文章并不多，这里就不再展开讨论，建议参考IS使用说明书中关于不良反应的描述。

综上，SLE患者器官损伤的发生是多因素造成的结果，但是器官损伤一旦发生，将呈不可逆的发展态势，因此，最佳的干预办法，就是在器官损伤发生之前尽量干预相关危险因素。器官损伤一旦发生，也不必过分恐慌，积极的治疗以及对传统治疗的优化和患者的教育和随访，也是有效的延缓器官损伤进一步进展的有效控制手段。

至此，问题二：目前的治疗方案足够了吗？相关探讨于本文结束。

接下来请期待

问题三：生物制剂在延缓器官损伤方面的价值是什么？

文献参考：

Muñoz-Grajales C, et al.Systemic lupus erythematosus and damage: What has changed over the past 20 years? Best Pract Res Clin Rheumatol. 2023.PMID:37993371Review.

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来源：医脉通风湿汇一点号