摘要：细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）是T细胞衔接器（TcE）治疗中受人关注的不良事件。大部分CRS和ICANS在得到积极处理后能在短期内恢复正常，具有可逆的临床特征。
关键信息：
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细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）是T细胞衔接器（TcE）治疗中受人关注的不良事件。大部分CRS和ICANS在得到积极处理后能在短期内恢复正常，具有可逆的临床特征。
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TcE治疗在实体瘤中引起的CRS和ICANS发生特征与在血液肿瘤临床研究中观察到的特征较为一致。TcE治疗引起的CRS往往发生于治疗初期，ICANS通常发生在CRS事件之后。
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在TcE治疗中，严重（≥3级）CRS或ICANS事件的发生率极低。与嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法相比，TcE治疗引起的严重（≥3级）CRS和ICANS事件发生率更低，整体安全性更为可控。
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临床应重视对于CRS和ICANS的早期识别，加强对于CRS和ICANS高风险人群的监测，确保及时分级管理，从而降低TcE治疗的安全性风险。前言
在实体瘤治疗领域，T细胞衔接器（TcE）作为一种新兴治疗手段，正逐渐展现出其巨大的应用潜力。与其他抗肿瘤药物类似，TcE治疗也伴随着一些特定的不良事件，其中细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）尤为引人关注。然而，目前对于TcE在实体瘤治疗中引发的CRS/ICANS的系统性认知尚存提升空间。基于此，医脉通特邀上海市胸科医院艾星浩教授就TcE治疗中CRS/ICANS的识别与管理作精彩分享。专家简介
艾星浩 教授
上海市胸科医院肿瘤内科
医学博士，上海市胸科医院肺部肿瘤临床医学中心副主任医师
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）会员
国际肺癌研究学会（IASLC）会员
CSCO青年委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会委员
中国肺癌防治联盟肺癌免疫治疗委员会委员
吴阶平医学基金会肿瘤多学科诊疗专业委员会副秘书长
上海市女医师协会肺癌专业委员会副主任委员
上海市抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会秘书长
JCO中文编委。2010年赴美国波士顿大学肺部中心做访问学者半年
2021年获中华医学科学技术奖二等奖
2023年获上海医学科技奖一等奖
在过去10年中，利用适应性免疫反应摧毁肿瘤的癌症免疫疗法取得了实质性进展，使晚期恶性肿瘤患者的生存期得到有效延长[1]。其中，T细胞在癌症免疫治疗中发挥着核心作用，在强力杀伤肿瘤细胞的同时，向其他免疫细胞发出信号以协助破坏肿瘤[1]。TcE作为一类新型免疫疗法药物，其工程化抗体结构能够同时结合肿瘤细胞上的肿瘤相关抗原和T细胞上的CD3ε亚基，促使T细胞和肿瘤细胞之间形成免疫突触，进而诱导T细胞释放穿孔素和颗粒酶，对肿瘤细胞产生定向杀伤作用[2]随着研究的不断深入，全球范围内已有多款TcE类药物获批用于血液系统恶性肿瘤的治疗[3]。在实体瘤治疗领域，以DLL3/CD3双特异性抗体为代表性的TcE类药物目前也正在小细胞肺癌等实体瘤积极开展适应症研究，有望为该类患者带来全新选择[4]。值得关注的是，TcE类药物治疗往往伴随着一些特定的不良事件，其中细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）尤为引人关注[5]。严重的CRS/ICANS可能会对患者造成健康威胁，甚至危及生命。因此，临床相关科室亟需树立对CRS/ICANS不良反应的认识，重视对TcE治疗实体瘤引发的CRS/ICANS的系统化管理。从机制到临床：深入剖析CRS/ICANS发生发展
根据2018年发布的美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）共识[6]，CRS定义为“任何免疫疗法后导致内源性或输注T细胞和/或其他免疫效应细胞激活或参与的超生理反应“。CRS的发生主要源于T细胞在识别并攻击癌细胞时，在短时间内大量释放细胞因子，从而引发“细胞因子风暴”，导致免疫系统过度激活，进而引发一系列的全身症状[5]。根据ASTCT共识的定义，CRS的发生必须伴随发热，且发热通常是CRS的首发症状。与CRS相关的发热可能较为严重且持续数天。CRS的临床症状往往是进行性的，在严重情况下，CRS会进一步表现出其他全身性炎症反应症状，可能包括低血压、毛细血管渗漏（缺氧）和终末器官功能障碍。低血压的发生可能是由细胞因子介导的内皮功能障碍、血管通透性增加和血管渗漏引起。器官功能障碍可能是低血压或低氧血症的继发结果，但也可能是细胞因子释放直接作用的结果，严重的CRS可能引起各个主要器官系统功能障碍，从而引起一系列相应体征和症状，包括呼吸系统（呼吸困难、低氧血症、急性呼吸窘迫综合征）、肝脏（肝酶升高、纤维蛋白原减少、凝血病）、肾脏（肌酐水平升高）和胃肠道症状（恶心、呕吐、腹泻）。在最严重情况下，CRS可能引发多器官功能障碍。
ICANS则是指“在接受任何免疫治疗后引起的患者内源性或外源性T细胞和/或其他免疫效应细胞激活或参与，从而引起的一系列中枢神经系统病理性紊乱”[6]。TcE相关神经毒性的确切生物学机制尚待进一步明确，但ICANS的发生也与大量炎症因子释放有关。这些炎性细胞因子会扩散到血液中，最终导致内皮细胞的激活和破坏、血管通透性增加以及血脑屏障的破裂，从而使细胞因子在中枢神经系统（CNS）中积聚[7]。TcE治疗引起的神经毒性症状通常始于词汇查找困难、混乱、失语、运动技能和认知受损。更严重的ICANS症状包括嗜睡、头痛、混乱、癫痫发作以及与脑水肿相关的恶心和呕吐。性格改变、混乱或无法回答二项选择型问题可能是神经毒性的早期迹象。一些患者也可能会罕见地发展为颅神经麻痹或晚期神经并发症，如帕金森病样运动障碍。
尽管严重的CRS和ICANS事件可能危及患者生命，但大部分患者在得到积极处理后能在短期内恢复正常，具有可逆的临床特征，不会留下后遗症。因此，对于TcE治疗引起的CRS和ICANS事件的早期识别和妥善管理有助于降低这类不良事件为患者带来的风险。
风险解码：TcE治疗实体瘤引起CRS/ICANS特征解读
根据TcE疗法在血液肿瘤及实体瘤患者人群的研究数据提示，TcE疗法引起的CRS和ICANS等不良反应具有一定的共性特征。充分了解其发生特征有利于临床采取合适的手段对其进行适时监测、早期识别和及时管理。
在已上市的针对各个血液系统肿瘤的TcE类药物治疗中，其引发的CRS主要发生在TcE治疗初期，尤其在TcE初始治疗的阶梯剂量给药阶段，中位发生时间通常在TcE输注后4-16个小时。各项研究表明，TcE引起任意级别CRS的发生率在40%-72%不等，而ICANS通常发生在CRS事件之后（如TcE输注后3-9天）。在极为罕见的情况下，CRS和ICANS可能同时发生。绝大多数获批的TcE疗法引起的任意级别ICANS发生率在5-15%，远低于CRS。应注意，严重（≥3级）CRS或ICANS的发生率往往极低，平均发生率分别为2.2%和4.3%[5]。目前，多款靶向DLL3/CD3的TcE正在实体瘤中开展临床研究。TcE疗法在实体瘤中引起的CRS和ICANS发生特征与在血液肿瘤临床研究中观察到的情况较为一致。其中，obrixtamig（DLL3/CD3 TcE）正在开展的一项I期首次人体、开放标签、剂量递增临床试验（NCT04429087）初步数据提示[8]，在试验纳入的小细胞肺癌（SCLC）、肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC-L）及肺外神经内分泌癌（epNEC）患者中的任意级别CRS发生率为57%，≥3级CRS发生率仅为3%，且大部分CRS事件发生在初始给药阶段。在常见的治疗相关不良事件中，未报道ICANS事件的发生情况，预期引起的任意级别或严重ICANS发生率较低。总体上，obrixtamig与其他正在开发的DLL3/CD3 TcE在实体瘤中均展示出较好的耐受性。CAR-T作为复发难治的血液肿瘤的另一种有效免疫治疗手段，其治疗引起的CRS及ICANS等相关不良事件同样受到临床高度重视。值得关注的是，近期一项综述性研究提示，CAR-T引起的严重CRS/ICANS事件发生率分别为8.8%/12.5%，TcE治疗引起的CRS/ICANS风险显著低于CAR-T治疗[5]。虽然TcE与CAR-T疗法虽同为T细胞重定向治疗，但相比于CAR-T疗法的持续激活和复杂机制，TcE的激活路径相对简单，从而使其引起的严重CRS及ICANS事件发生率明显更低，整体不良反应程度更轻，持续时间更短。因此，对于TcE治疗可能引发的CRS/ICANS事件，若及时进行相关监测并给予对症治疗，整体安全性较CAR-T疗法更为可控可管理。为TcE治疗实体瘤保驾护航：重视早期识别，掌握分级管理
基于此前CAR-T及TcE类免疫疗法在血液肿瘤治疗中积累的管理经验，结合TcE在实体瘤中引起CRS/ICANS的发生特征，临床可参考相关指南对TcE治疗实体瘤的CRS/ICANS等安全性风险进行管理。
其中，临床尤其应重视对于TcE治疗引起的CRS/ICANS等不良事件的监测和早期识别。由于在TcE治疗的初始治疗及剂量递增阶段具有更高的CRS风险，因此在高风险阶段更应加强对于相关体征和症状的监测，力争早期识别并积极管理CRS事件，降低高级别CRS事件及后续ICANS的发生风险。值得注意的是，目前临床试验及实践中对于缓解CRS风险的预防性激素治疗往往容易掩盖CRS初始症状，加大了对CRS早期识别的难度，因此预防性用药后更应予以密切关注。由于ICANS通常发生在CRS之后，因此应对有CRS病史的患者进行仔细监测，对于一些特定患者，如果有需要可根据具体情况进行预防性抗惊厥治疗。在所有神经毒性病例中，也建议进行脑部影像学检查，以排除脑部并发症或肿瘤相关症状。
虽然目前尚没有可靠的指标和方法可以预测CRS和ICANS等不良事件的发生，但以往研究提示了CRS和ICANS高危人群[9]。其中，具有高肿瘤负荷、患有多项合并症以及既往接受了多种治疗的后线患者及老年、体弱患者往往具有更高的CRS发生风险。而ICANS不良事件的高危人群特征包括肿瘤负荷高、既往发生过CRS事件、存在可能破坏血脑屏障的神经系统共患病的年轻患者。针对CRS和ICANS的高危人群，在进行TcE治疗时应更加重视对于相关不良事件的监测。对于CRS和ICANS事件的管理方法主要根据CRS和ICANS事件分级而定。根据NCCN免疫相关毒性管理指南以及其他免疫治疗血液肿瘤不良反应管理指南的推荐[10-12]，针对不同级别的CRS事件，推荐酌情考虑使用托珠单抗、皮质类固醇、及其他支持性手段（包括补氧、补液、对症治疗及加强监护等）进行及时处理。目前对ICANS的管理主要依赖于激素，如地塞米松。对于严重（≥3级）ICANS事件，推荐在提高激素治疗剂量的基础上进一步加强监护，并酌情增加神经影像学检查频率以及针对惊厥性癫痫持续状态的对症处理。小结
以往TcE用于血液肿瘤及实体瘤治疗的临床研究表明，TcE疗法引起CRS/ICANS等安全性风险总体可管理，引起严重（≥3级）CRS/ICANS事件的发生率均明显低于CAR-T疗法。随着TcE疗法在小细胞肺癌等实体瘤领域研究的不断成熟，临床相关科室也应加强对于CRS/ICANS不良事件的认识以及对于管理手段的掌握。目前对于CRS/ICANS的管理指南与原则基于CAR-T血液肿瘤治疗，尚缺乏针对TcE治疗实体瘤的规范化安全性管理指南。相信在未来，随着对相关作用机制、肿瘤微环境以及免疫反应过程的深入理解，TcE治疗的安全性管理将更加完善。参考文献：
1. Amelia C McCue, Stephen J Demarest, Karen J Froning, et al. Engineering a tumor-selective prodrug T-cell engager bispecific antibody for safer immunotherapy.[J] .MAbs, 2024, 16: 0.
2. Gabrielle Leclercq-Cohen, Nathalie Steinhoff, Llucia Albertí Servera, et al. Dissecting the Mechanisms Underlying the Cytokine Release Syndrome (CRS) Mediated by T-Cell Bispecific Antibodies.[J] .Clin Cancer Res, 2023 Nov 1;29(21):4449-4463.
3. Aurore Fenis, Olivier Demaria, Laurent Gauthier, et al. New immune cell engagers for cancer immunotherapy.[J] .Nat Rev Immunol, 2024, 24: 0.
4. Baeuerle PA, Wesche H. T-cell-engaging antibodies for the treatment of solid tumors: challenges and opportunities. Curr Opin Oncol. 2022;34(5):552-558.
5. Géraud Arthur, Hueso Thomas, Laparra Ariane, et al. Reactions and adverse events induced by T-cell engagers as anti-cancer immunotherapies, a comprehensive review.[J] .Eur J Cancer, 2024, 205: 114075.
6. Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, et al. ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells. Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25(4):625-638.
7. Morris, E.C., Neelapu, S.S., Giavridis, T. et al. Cytokine release syndrome and associated neurotoxicity in cancer immunotherapy. Nat Rev Immunol 22, 85–96 (2022).
8. Martin Wermke, et al.2024 WCLC.Abstract#OA10.05
9. Ferreri CJ, Bhutani M. Mechanisms and management of CAR T toxicity. Front Oncol. 2024;14:1396490. Published 2024 May 21.
10. Rodriguez-Otero Paula, Usmani Saad, Cohen Adam D, et al. International Myeloma Working Group immunotherapy committee consensus guidelines and recommendations for optimal use of T-cell-engaging bispecific antibodies in multiple myeloma.[J] .Lancet Oncol, 2024, 25: e205-e216.
11. NCCN Management of Immunotherapy-Related Toxicities 2024 V1
12. 中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组,中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会造血干细胞移植与细胞免疫治疗学组.嵌合抗原受体T细胞治疗相关神经系统毒副反应管理中国专家共识(2022年版)[J].中华血液学杂志, 2022, 43(2):6.
审批号：SC-CN-16174
编辑：Shirley
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