摘要：FLT3（Fms-like tyrosine kinase 3）是一种由未成熟造血细胞表达的受体酪氨酸激酶，对干细胞和免疫系统的正常发育至关重要。FLT3的配体由骨髓基质细胞和其他细胞表达，与其他生长因子协同刺激干细胞、祖细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞的增殖。
FLT3（Fms-like tyrosine kinase 3）是一种由未成熟造血细胞表达的受体酪氨酸激酶，对干细胞和免疫系统的正常发育至关重要。FLT3的配体由骨髓基质细胞和其他细胞表达，与其他生长因子协同刺激干细胞、祖细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞的增殖。约30%的急性髓性白血病和少数ALL或MDS患者中检测到FLT3突变。突变的FLT3与其他白血病癌基因合作，赋予更具侵袭性的表型。FLT3是激酶抑制剂或其他方法治疗该基因突变患者的一个有吸引力的治疗靶点。这篇文章报道了咪唑吡啶（ imidazopyridine）系列IRAK1/4/pan-FLT3激酶抑制剂的发现。该系列优化后的化合物31（compound 31 ）对IRAK1、IRAK4、FLT3和FLT3的所有突变型均具有有效的选择性抑制作用，并具有良好的体外ADME（absorption, distribution, metabolism, and excretion）和药代动力学特性。在AML小鼠异种移植模型中，化合物31产生的生存延长与Gilteritinib相当，Gilteritinib是目前用于治疗AML的主要FLT3抑制剂。
急性髓系白血病（AML）是成年人中最常见的白血病类型之一，每年在全球造成约10万人死亡。AML病情发展迅速，如果不接受治疗，患者将在几周到几个月内发展为重症并死亡。根据美国国家癌症中心的数据，这种疾病的5年生存率只有32%。
在AML患者中，FLT3是一种常见的基因突变。FMS样酪氨酸激酶3（简称FLT3）在与配体结合被激活后，可以开启一系列信号转导通路，促进细胞的生长和增殖。正常状态下，FLT3的信号转导受到了严格控制；但在部分AML患者中，多种FLT3突变会破坏FLT3的自身抑制，激活下游信号通路，最终通过不受控的信号转导促进肿瘤增殖。
图片来源：123RF
基于这样的机制，开发FLT3抑制剂成为科学界实现AML靶向治疗的全新选择。目前，已有多靶点激酶抑制剂midostaurin、第二代FLT3抑制剂吉瑞替尼（gilteritinib）和quizartinib等FLT3抑制剂获批，用于AML的一线或二线治疗。
对于已有的FLT3抑制剂，适应性耐药是需要解决的问题。患者在接受这些药物治疗时，往往最初可以获得良好的效果；但在缓解期之后，患者可能复发，患上难治性AML。而适应性耐药的原因在于，经过治疗后IRAK1和IRAK4的代偿信号传导上调，这种信号传导促进了肿瘤的持续生长和增殖。
因此，为了提升治疗的长期有效性，就需要对IRAK1和IRAK4进行有效的选择性抑制，以尽可能阻断这一关键的适应性耐药途径的信号传导。
近期，由美国转化科学推进中心（NCATS）领衔的合作团队在一篇发表于ACS Medicinal Chemistry Letters的论文中，报道了IRAK1/4/泛FLT3激酶抑制剂的新进展。
此前，研究团队已经报道了一系列咪唑并吡啶类IRAK-FLT3激酶抑制剂的优化工作。在最新研究中，作者从早先发现的工具化合物出发，以开发具有选择性抑制作用的分子。研究团队通过一系列官能团的替换，以及随后对环胺部分的优化、吡咯烷和哌啶环不同位置的取代等，找到了3款表现出最佳效力和体外ADME特征的化合物（化合物27、29和31）。
接下来，作者对这3种化合物进行了进一步分析，证实它们均能有效、完全抑制IRAK1/4的下游信号产生，并且有效抑制了FLT3突变肿瘤细胞系的生长。
进入动物试验后，其中的化合物31在在大鼠药代动力学实验中，显著改善了药代动力学曲线，使得清除率大幅降低、口服暴露显著改善。而在AML小鼠异种移植模型中，化合物31表现出与第二代FLT3抑制剂gilteritinib相当的效力。
▲化合物31的结构，以及与IRAK4结合的化合物1的X射线共晶结构（图片来源：参考资料[1]）
论文指出，该研究报道了一系列咪唑吡啶IRAK-FLT3抑制剂的发现和优化工作，其中关键化合物31对IRAK1、IRAK4和FLT3表现出有效的选择性抑制作用，具有良好的药代动力学特性。目前，对这一系列化合物的进一步优化正在进行中。
研究机构列表：美国转化科学推进中心（NCATS）、药明康德、辛辛那提儿童医院医学中心、Kurome Therapeutics、弗雷德里克国家癌症研究实验室。
参考资料：
[1] Hoyt SB et al., Discovery of IRAK1/4/pan-FLT3 Kinase Inhibitors as Treatments for Acute Myeloid Leukemia. ACS Med Chem Lett. 2024 Oct 23;15(11):1843-1851. doi: 10.1021/acsmedchemlett.4c00269
来源：医学顾事
