摘要：低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和脂蛋白(a)（Lp[a]）与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险增加独立相关。LDL-C水平升高的管理，特别是在ASCVD风险升高的背景下，已在临床实践指南中得到了证实，他汀类药物被作为一线治疗药物，其次是依折麦布和P

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和脂蛋白(a)（Lp[a]）与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险增加独立相关。LDL-C水平升高的管理，特别是在ASCVD风险升高的背景下，已在临床实践指南中得到了证实，他汀类药物被作为一线治疗药物，其次是依折麦布和PCSK9抑制剂。然而，对于Lp(a)水平升高的患者，特别是LDL-C水平升高的患者的最佳管理方法的理解尚不明确。近日，Circulation发表的一项研究进行了相关探索。

LDL-C和Lp[a]水平是否与ASCVD独立相关？

Lp(a)水平、LDL-C水平与ASCVD风险之间的关系在不同的阈值水平并未很好的定义。美国心脏病学会/美国心脏协会指南推荐将Lp(a)水平升高作为整体风险评估的风险增强因素，这主要指导他汀类药物和其他降脂疗法的使用。然而，欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会、加拿大心血管学会和最近的国家脂质协会指南建议在所有成年人中测量一次Lp(a)水平，这些指南和欧洲动脉粥样硬化学会共识声明建议，当Lp(a)水平升高时，更积极地处理LDL-C水平，以试图抵消Lp(a)介导的风险。然而，既往研究表明，ASCVD风险与Lp(a)水平升高相关，即使在LDL-C水平相对较低或接受中高强度他汀类药物治疗的背景下也是如此。

随着Lp(a)靶向治疗的出现，了解LDL-C和Lp(a)在ASCVD风险中的相互作用及其相应的治疗意义变得非常重要。对6项安慰剂对照他汀类药物试验进行了参与者水平的荟萃分析，以确定安慰剂或他汀类药物治疗患者的基线Lp(a)水平与ASCVD风险之间的持续关联，以及他汀类药物治疗患者和ASCVD事件风险与他汀类药物达到LDL-C水平时Lp(a)水平升高的关系。

LDL-C降低并不能完全抵消Lp(a)介导的风险

这项研究对6项安慰剂对照他汀类药物试验的27 658名参与者进行了参与者水平的荟萃分析，评估LDL-C和Lp(a)水平与致死性或非致死性冠心病事件、卒中或任何冠状动脉或颈动脉血运重建（ASCVD）等风险因素的关系。基线Lp(a)水平与ASCVD风险之间的多变量校正关联使用广义加性模型进行连续建模，基线LDL-C水平与基线Lp(a)水平和ASCVD风险之间的关联使用随机效应Cox比例风险模型。使用Cox比例风险模型评估Lp(a)水平和他汀类药物达到的LDL-C水平与ASCVD风险之间的复合关系。

与5 mg/dl的Lp(a)水平相比，在他汀类药物和安慰剂治疗的患者中，Lp(a)水平的增加与ASCVD风险呈对数线性相关。在接受他汀治疗的个体中，Lp(a)水平﹥50 mg/dl（≈125 nmol/L）的患者在达到LDL-C水平和LDL-C水平绝对变化的所有四分位数中，风险均增加。即使是那些LDL-C水平最低的四分位数（3.1~77.0 mg/dl），Lp(a)水平>50 mg/dl的患者其ASCVD风险高于（风险比HR=1.38，95%CI：1.06~1.79]）Lp(a)水平≤50 mg/dl的患者。Lp(a)水平>50 mg/dl和LDL-C水平在第四个四分位数（HR=1.90，95%CI：1.46~2.48）的患者，ASCVD风险均最大。

在这项大型参与者水平的他汀类药物试验荟萃分析中，观察到基线Lp(a)水平与心血管风险持续相关，独立于基线LDL-C，升高的Lp(a)水平与风险增加相关，即使他汀类药物治疗LDL-C降至低水平（无论是目标水平还是绝对变化），当Lp(a)和LDL-C水平均升高时，风险最大。这些研究结果表明，即使在他汀类药物治疗中，Lp(a)和LDL-C对心血管风险是独立和可累加的影响，LDL-C的降低并不能完全抵消Lp(a)介导的风险。

图1. 基线Lp(a)水平与安慰剂组和他汀类药物组ASCVD风险的关系

图2. 基线Lp(a)水平与LDL-C水平或LDL-C水平变化与他汀类药物使用者ASCVD的联合关系

Lp(a)检测应纳入心血管风险评估

这项研究对Lp(a)水平升高患者的管理具有重要的临床意义。首先，似乎没有足够的证据表明降低LDL-C可完全抵消与Lp(a)相关的风险，无论是通过已达到的水平还是绝对变化评估，强调两者均是降低风险和个性化治疗的重要目标，特别是随着靶向治疗的出现。既往已提出降低LDL-C水平以抵消Lp(a)介导的风险范例，包括欧洲动脉粥样硬化协会的Lp(a)共识声明，该声明提供了基于起始年龄（最高80岁）的给定Lp(a)水平下抵消风险所需的LDL-C降低程度的评估。这一研究降低LDL-C的时间较短，平均随访时间为2.8年。然而，即使在达到最低LDL-C浓度的患者中，与≤50 mg/dl的患者相比，Lp(a) >50 mg/dl的患者相对风险仍增加38%，这表明Lp(a)介导的风险不能通过降低LDL-C水平完全抵消，这是动脉粥样硬化血栓形成的独立途径。与这些数据一致，英国生物银行（UK Biobank）研究表明，载脂蛋白B100也不能解释Lp介导的ASCVD风险(a)，但它可解释LDL-C介导的风险。这进一步表明Lp(a)的其他成分，例如氧化磷脂含量、抗纤溶作用或潜在的促血小板作用，可能在调节临床表现方面更重要。

其次，这项研究结果表明LDL-C和Lp(a)水平均是降低心血管风险的重要且独立的目标。在PCSK9抑制剂试验的分析中，当Lp(a)水平升高时，观察到最大获益。鉴于PCSK9抑制剂可适度降低Lp(a)，且研究表明仅降低LDL-C不能消除Lp(a)介导的风险，这些发现提示LDL-C和Lp(a)对心血管风险都很重要。第三，Lp(a)水平与心血管风险之间持续相关的范例，质疑目前一些指南中建议的使用50 mg /dl作为阈值，这对风险评估具有重要意义。

在这项他汀类药物试验的荟萃分析中，Lp(a)和LDL-C水平是独立的，是心血管风险的累加性因素和有效的LDL-C水平降低未抵消Lp (a)介导的风险。研究结果强调了将Lp(a)检测纳入心血管风险评估的必要性。未来的试验将阐明Lp(a)靶向治疗在LDL-C水平下降低心血管风险的作用。

参考文献：Harpreet S. Bhatia , Simon Wandel , Peter Willeit,etal.Independence of Lipoprotein(a) and Low-Density Lipoprotein Cholesterol–Mediated Cardiovascular Risk: A Participant-Level Meta-Analysis.Circulation. 2024;150:00–00. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.069556

来源：国际循环一点号