摘要：随着糖尿病患病人数剧增，肾脏作为重要靶器官，损害也随之增多，如何优化糖尿病相关慢性肾脏病（CKD）的管理成为目前临床重点关注的问题之一。非奈利酮是全球首个新型非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA），已被国内外多项权威指南推荐作为2型糖尿病（T2DM）相关CK
近日，新版国家医保目录正式执行，非奈利酮成功续约。
此举将进一步提升非奈利酮可及性，助力其为更多T2DM相关CKD成人患者提供心肾双重保护。本期医脉通特别邀请北京清华长庚医院肖建中教授、苏州大学附属第一医院施毕旻教授、天津医科大学朱宪彝纪念医院单春艳教授，深度揭秘非奈利酮在T2DM相关CKD领域不断大放异彩的原因。直击本质，策略升级——为T2DM相关CKD带来更高效管理手段
T2DM相关CKD发病原因复杂、早期症状不明显，且即使加强对血糖、血压、血脂等危险因素的控制，患者仍面临巨大的CKD进展和不良心血管结局残余风险1-3。随着对疾病认识的加深，临床逐渐发现，盐皮质激素受体（MR）过度激活介导的促炎、促纤维化作用与T2DM相关CKD发生发展密切相关，是导致心肾靶器官损伤的关键驱动因素45,6。因此，阻断MR过度活化成为T2DM相关CKD的有效治疗靶点。既往研究表明，MRA可有效阻断MR过度激活7，然而传统甾体类MRA由于与性激素相关不良反应及高钾血症风险较高，且缺乏远期肾脏获益证据，在临床中未能得到广泛应用8。肖建中教授指出，非奈利酮是新一代高选择性、高亲和力nsMRA，相较于传统甾体类MRA耐受性更高，可直接全面作用于心肾靶器官，精准发挥抗炎、抗纤维化作用，直击疾病本质，从而在有效降低蛋白尿的同时，实现心肾共治，推动疾病管理迈入血压、血糖、蛋白尿综合管理的“金三角”时代。循证支持，心肾双护——为临床应用注入“强心剂”
自上市至今，非奈利酮的心肾获益证据链不断得到丰富和夯实。FIDELIO-DKD研究9、FIGARO-DKD研究10以及基于这两项研究预先设定的汇总分析——FIDELITY研究11充分证实了非奈利酮在T2DM相关CKD患者中的治疗疗效。三项研究的亮眼结果不仅推动了T2DM相关CKD治疗策略的革新，也为非奈利酮的标准治疗地位奠定了坚实基础。FIDELITY研究是T2DM相关CKD领域迄今为止规模最大、覆盖人群最广的III期临床研究项目，纳入了来自全球48个国家和地区的13,026例T2DM相关CKD患者。结果证实，非奈利酮能够显著降低总体人群的肾脏复合终点事件风险达23%（图1），同时持续降低尿白蛋白/肌酐比值（UACR），4个月时降幅高达32%11图1. 非奈利酮显著降低总体人群的肾脏复合终点事件风险达23%
值得一提的是，心血管结局作为FIDELITY研究的主要终点，结果同样令人欣喜，非奈利酮降低心血管复合终点风险达14%（图2），且心脏获益不受基线肾功能影响11。此外，FIDELTY研究亚组分析进一步证实非奈利酮的多维心血管获益。FIDELTY研究心衰亚组分析显示，非奈利酮显著降低患者首次心衰住院风险22%（P=0.003），降低复发心衰住院风险21%（P=0.021）12。FIDELTY研究动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）亚组分析显示，非奈利酮显著降低合并ASCVD患者的心血管事件风险17%（95%置信区间 0.74-0.94）13。图2. 非奈利酮显著降低心血管复合终点风险达14%
施毕旻教授表示，非奈利酮的心肾获益证据充分，临床应将医学证据积极转化为临床实践，以期更好地改善T2DM相关CKD患者的临床结局。
探索不止、捷报频传——非奈利酮不仅“护心”还能“预防糖尿病”
基于独特的作用机制及在II期研究(ARTS/ARTS-HF)和III期临床研究（FIDELIO/FIGARO/FIDELITY）中展现出的明显心血管获益，非奈利酮在全球范围内开展了大规模III期临床试验（FINEARTS-HF研究），以评估其在左心室射血分数（LVEF）≥40%心衰患者[包括射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF）和射血分数保留的心衰（HFpEF）]中的疗效和安全性。结果显示，与安慰剂相比，非奈利酮可使LVEF≥40%的心衰患者主要终点事件[心血管死亡和总体心衰事件（包括首次或复发的因心力衰竭住院或急诊就诊）的复合终点]发生风险降低16%（P=0.007），降低总体心衰事件发生风险达18%（P=0.006）14一项针对FINEARTS-HF的预设亚组分析研究，则进一步明确了不同血糖状态下非奈利酮对LVEF≥40%心衰患者获益的影响。该预设亚组分析共纳入5986例患者，根据是否合并糖尿病分为糖尿病组（2439例）和非糖尿病组（3547例），以评估非奈利酮在糖尿病和非糖尿病患者中的心衰获益情况；同时在非糖尿病组的3222例患者中探索非奈利酮对新发糖尿病风险的影响。结果显示，无论是否有糖尿病，非奈利酮均可降低心血管复合事件风险，同时显著降低新发糖尿病风险25%-27%（图3）15图3. 非奈利酮可显著降低心衰患者新发糖尿病风险
单春艳教授指出，“根据FINEARTS-HF预设亚组分析数据，非奈利酮在降低新发糖尿病方面的获益振奋人心。众所周知，糖尿病与心衰相互产生很明显的负面影响。降低心衰患者的新发糖尿病风险有利于改善其临床结局，保障生活质量。继两个T2DM相关CKD人群的III期临床后，FINEARTS-HF研究再次证实非奈利酮可降低心血管风险，以更充分的证据证明其心肾双护的作用。非奈利酮在FINEARTS-HF中展现出糖尿病预防效果，期待未来能有更多循证研究可以再次验证甚至扩展至更广泛人群，为更多患者带来获益
结 语
非奈利酮的研发问世引领了T2DM相关CKD靶向炎症纤维化治疗新篇章，为临床提供了更高效的疾病管理手段。既往已有多项高质量III期临床研究证实，非奈利酮可显著改善蛋白尿，为患者带来肾脏获益和多维心血管获益，且耐受性良好，同时可能在糖尿病预防方面发挥重要作用。非奈利酮在2023年纳入国家医保目录后，2025年又成功续约，且再次降价。随着最新国家医保目录的落地执行，非奈利酮将惠及更多T2DM相关CKD患者，助力我国心肾健康事业高质量发展。专家简介
肖建中 教授
理学博士，主任医师，
北京清华长庚医院内分泌与代谢科主任,内科部副部长；
清华大学临床医学院教授，博士生导师，内分泌代谢学系主任。
清华大学精准医学研究院智慧健康中心共同主任；
中华医学会内分泌学分会委员及基础医学组副组长
中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会副主任委员
医师协会北京内分泌学分会副会长，北京医学会内分泌学分会常委，北京内分泌代谢学会糖尿病专业委员会副主任委员。中华糖尿病杂志编委，中国糖尿病杂志编委；Frontier in Endocrinology 客座编委、中华医学杂志以及Plosone, Journal of diabetes, JDI等多家杂志审稿人。临床、科研、教学工作40年余，发表论文150+篇，曾获北京市科技一等奖及中华医学二等奖，曾获“人民好医生” 、“水木杏林”名医和“紫荆优秀医生”称号。专家简介
施毕旻 教授
医学博士、主任医师、博士生导师
苏州大学附属第一医院 内分泌科主任
江苏省重点专科 学科带头人
苏州市内分泌质控中心主任
中华医学会糖尿病学分会糖尿病与相关内分泌学组委员
中国生物物理学会临床罕见代谢病专业分会常委
中国老年学和老年医学学会糖尿病分会常委
江苏省医师协会内分泌代谢科医师分会 副会长
江苏省预防医学会肥胖预防与控制专业委员会常委
苏州市医学会糖尿病专业委员会主任委员
专家简介
单春艳 教授
主任医师,博士
天津医科大学朱宪彝纪念医院（代谢病医院）肾病科主任,博士研究生导师
中国研究型医院学会糖尿病专业委员会糖尿病眼病学组委员
天津医学会内分泌学分会委员
天津市中西医结合学会内分泌专业委员会常委
天津市医疗健康学会内分泌专业委员会副主任委员
天津市医疗健康学会肾内科专业委员会常委
天津市医师协会肾脏内科医师分会委员
天津医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会委员
天津医学会临床流行病学和循证医学分会委员
参考文献
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