北京友谊医院张忠涛教授、杨盈赤教授团队最新成果阐明直肠癌放化疗联合免疫治疗方案的突出疗效

摘要：近日，首都医科大学附属北京友谊医院普外中心张忠涛教授、杨盈赤教授研究团队，在国际顶级医学期刊Nature Medicine杂志（JCR及中科院一区，2024年影响因子IF=58.7），发表了题为Neoadjuvant Chemoradiation with o

近日，首都医科大学附属北京友谊医院普外中心张忠涛教授、杨盈赤教授研究团队，在国际顶级医学期刊Nature Medicine杂志（JCR及中科院一区，2024年影响因子IF=58.7），发表了题为Neoadjuvant Chemoradiation with or without PD1 Blockade for Locally Advanced Rectal Cancer: a Multi-center, Open-label, Randomized, Phase 2 trial的原创性研究论文。基于前期多项基础研究及几项针对局部进展期直肠癌(LARC)的新辅助放疗加免疫抑制剂（ICI）的单臂试验结果，张忠涛教授团队进一步通过这项多中心的随机试验来阐明这种新型联合疗法在LARC患者中的治疗时机、安全性和有效性，为更多的直肠癌患者的新辅助治疗提供更好更新更安全的治疗方案。首都医科大学附属北京友谊医院杨盈赤教授为论文第一作者，庞凯和高加勒为共同第一作者，姚宏伟教授为论文共同通讯作者，张忠涛教授为论文主要通讯作者（末位通讯）。首都医科大学附属北京友谊医院为本文的第一作者和通讯作者单位。

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在中国，大约三分之二新诊断的直肠癌病例是局部进展期，目前的临床指南建议在根治性手术前进行新辅助治疗。无论是完全新辅助治疗还是新辅助放化疗都能达到一定的接近完全或完全缓解率，为患者提供了保留括约肌手术甚至免手术监测计划的宝贵选择。近年来，新辅助免疫治疗已被证明能够诱导显著的肿瘤消退。在31例失配修复缺陷的LARC中，新辅助单药抗pd -1治疗甚至取得了惊人的100%的临床完全缓解率(12/12)。但在冷肿瘤中，如错配修复稳定型的结直肠癌，单独的免疫治疗不能带来明显的肿瘤消退。

然而大约93%的LARC病例是错配修复稳定型，阻碍了免疫治疗的应用。因此，世界范围内的肿瘤学家开始利用现有的治疗方案，将冷肿瘤转化为热肿瘤，从而为免疫治疗的肿瘤微环境做好准备，使免疫治疗的效果最大化。在此背景下，基础研究表明放疗可显著增强ICI的抗肿瘤作用。考虑到目前中低度LARC患者新辅助放疗的必要性，将ICI加入放疗进行临床试验是可行且方便的。在这方面，几项单臂试验报告了令人鼓舞的病理缓解（pCR）率，从23%到40%到50%不等，具有可接受的安全性。这些探索性试验一致将pCR作为主要终点，因为它与直肠癌的总生存率有很强的相关性。基于以上研究结果, 首都医科大学附属北京友谊医院普外中心张忠涛教授、杨盈赤教授研究团队设计了“阐明局部进展期直肠癌新辅助放化疗联合或不联合PD1阻断的安全性及有效性”的一项II 期、多中心、开放标签、随机对照临床研究。

纳入的患者被随机分配接受放化疗联合同期PD1阻断（实验组A）或序贯PD1阻断（实验组B）或单纯放化疗（对照组）作为新辅助治疗，随后进行根治性手术。具体治疗方案包括放疗总剂量45~50.4Gy，分25~28次，同时口服卡培他滨片，剂量825 mg/m2，每日2次，每周5次，共沿着5周，实验组A、B两组均加用PD1阻断剂（替雷利珠单抗200mg ivgtt，3个周期，间隔3周）。值得注意的是，实验组A在放疗开始后一周给予第一剂替雷利珠单抗，实验组B在放疗结束后两周给予第一剂替雷利珠单抗。实验组A、B于放疗结束后8-12周行手术治疗，对照组于放疗结束后6-12周行手术治疗（LAR，APR，taTME等）由外科医生决定。手术标本由病理学家按照其他小组描述的方案进行处理、检查并根据AJCC4-tier系统对新辅助治疗的肿瘤消退进行分级。本研究在北京市8个结直肠癌治疗中心共纳入186例中低位局部进展期直肠癌患者，随机分为实验组A 63例，实验组B 61例，对照组62例。

这项II期随机试验达到了其主要终点，两个实验组分别与对照组进行比较，实验组B pCR率显著优于对照组，同时实验组A的pCR率也比对照组高，但差异未能达到统计学意义。本研究证实了，在新辅助长疗程放化疗后序贯添加PD1阻滞剂可以提高局部进展期直肠癌患者的pCR率。此外，从实验组A和实验组B的结果上看，包括客观缓解、R0切除、保留括约肌、直肠病变的pCR率、ypT0N0/ypTisN0R0在内的所有五项指标上均优于对照组。但在主要病理反应方面，实验组A优于对照组，而实验组B则和对照组无差异。同时，对安全性相关终点的分析表明，在新辅助治疗相关不良事件、手术并发症和疾病进展方面，实验组和对照组之间的发生率差异均不具有统计学意义，表明两个实验计划具有良好的安全性。

这是全球首个阐明放化疗加ICI治疗直肠癌的有效性和安全性的多中心随机对照临床试验。该研究结果将进一步推动新辅助放化疗联合免疫治疗方案的实施，将为直肠癌患者尤其是中低位直肠癌（肿瘤距肛缘≤10cm）患者选择最合适的治疗方案，减少治疗的总费用，提升医疗资源的利用率，指导临床医生为局部晚期直肠癌患者提供个体化的“精准医学”治疗。

北京友谊医院张忠涛教授、杨盈赤教授、姚宏伟教授研究团队自2020年开始关注并发起新辅助放化疗联合免疫治疗中低位直肠癌的系列研究。目前该研究团队已经开展及正在开展的研究项目有5项（国际临床研究clinicaltrials.gov注册号：NCT04911517、NCT05245474、NCT06056804、NCT06312982、NCT06304987），旨在为直肠癌患者尤其是中低位直肠癌（肿瘤距肛缘≤10cm）患者提供最合适的治疗方案，达到降低局部复发率，延长患者生存期，保留肛门、保留直肠甚至于免于外科手术的目的，减少治疗的总费用，提升医疗资源的利用率。

本试验由国家关键技术研发计划（2015 BAI13B09）、北京市李桓英医学基金会、北京市博士后研究基金会（2023-ZZ-038）、BeiGene，Ltd.支持资助。

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主要通讯作者介绍

张忠涛

张忠涛，主任医师、教授、博士生导师。现任首都医科大学附属北京友谊医院党委常委、副院长，国家消化系统疾病临床医学研究中心副主任、普外中心专家，首都医科大学普通外科学系主任，首都医科大学结直肠肿瘤临床诊疗及研究中心主任，中华医学会外科学分会副主任委员兼结直肠外科学组组长，中国医师协会外科医师分会副会长，中国医学装备协会外科装备分会会长等。主要研究方向为微创结直肠外科、减重代谢手术以及相关并发症，消化系统肿瘤的发病机制及诊疗新技术。承担国家自然科学基金、科技部重大专项等多项课题。担任中华医学会系列期刊《国际外科学杂志》主编，Chinese Medical Journal和《中华外科杂志》副主编。在Journal of Hematology & Oncology，Nature Communications，Cell Reports，Biomaterials，International Journal of Surgery，British Journal of Surgery等国际知名期刊发表多篇成果。获卫生部突出贡献中青年专家、北京市卫生系统高层次卫生技术人才学科带头人等称号。

第一作者介绍

杨盈赤

杨盈赤，主任医师、教授、博士生导师。现任首都医科大学附属北京友谊医院普外中心教授、胃肠外科副主任、医患办主任，美国结直肠外科学会会员、中华医学会外科学分会腹腔镜及内镜外科学组委员、中华医学会杂志社中华结直肠外科学院学术委员会委员、《中华外科杂志》通讯编委、《中华结直肠疾病电子杂志》通讯编委等。主要研究方向为微创胃肠外科的临床与转化研究、消化系统肿瘤的发病机制及诊疗新技术。以第一作者或通讯作者在JAMA Surg等国际知名期刊发表多篇学术论著。主持国家自然科学基金面上项目、首都发展基金面上项目等多项国家级及省部级课题。获北京市卫生系统高层次卫生技术人才学科骨干等称号。

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