摘要：四川大学华西医院肝移植中心吴泓/兰天团队于2025年1月2日在Nature Communications发表文章“The protein circPETH-147aa regulates metabolic reprogramming in hepatocel
四川大学华西医院肝移植中心吴泓/兰天团队于2025年1月2日在Nature Communications发表文章“The protein circPETH-147aa regulates metabolic reprogramming in hepatocellular carcinoma cells to remodel immunosuppressive microenvironment”（点击二维码阅读原文）。该研究从代谢重编程的角度探索了肝癌抑制性免疫微环境的具体原因，并鉴定出关键作用分子，基于其蛋白空间结构和功能结构域，开发出有助于增强肝癌免疫治疗效果的小分子药物。
肝细胞癌（以下简称肝癌）是全球第六大最常诊断的癌症，也是癌症相关死亡的第三大原因。目前，用于系统治疗晚期肝癌的主要药物是多激酶抑制剂和免疫检查点阻滞剂（ICBs）。然而，口服多激酶抑制剂在临床环境中显示出有限的获益。靶向程序性细胞死亡受体-1（PD-1）的ICBs阻断程序性细胞死亡受体-配体1（PD-L1）与PD-1的结合，抑制抗肿瘤效应T细胞衰竭，从而彻底改变了许多晚期恶性肿瘤的治疗。尽管最初取得了成功，但抗PD-1耐药性的发生率为70%~80%，这使得肝癌的复发和治疗失败非常常见。因此，研究ICBs耐药的潜在机制可能有助于开发新的治疗策略和新药，以克服晚期肝癌对ICBs治疗的耐药。
为了维持自身的恶性生物学特性，肝癌细胞倾向于通过代谢表型的变化与邻近的正常细胞竞争相对有限的营养物质，即代谢重编程。有氧糖酵解，又被称为Warburg效应，是肿瘤细胞中葡萄糖代谢的一种基本形式。在这个过程中，大量的葡萄糖被消耗，大量的乳酸在有足够氧气的情况下产生。越来越多的证据表明，有氧糖酵解对多种生物合成途径、生物过程和负责产生信号代谢产物的过程具有显著的多方面影响，这些代谢产物促进癌细胞转移和免疫逃避，随后形成免疫抑制型肿瘤微环境（TME）。
TME中的效应T细胞耗竭被认为是肝癌发生ICBs耐药的关键因素。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）作为TME中最丰富的炎症细胞，与各种癌症患者的不良预后和免疫治疗反应高度相关。TAM可以通过增加肿瘤细胞的糖酵解能力和转移潜能，以及抑制T细胞介导的肿瘤细胞杀伤来加速癌症进展。然而，TAM在肝癌中代谢重编程和免疫抑制TME中的确切作用尚不清楚，需要进一步探索。
该研究报道，环状RNA （circRNA）通过细胞外囊泡从肿瘤相关巨噬细胞转运到肝癌细胞，促进受体肝癌细胞的糖酵解和转移。从机制上讲，circPETH以m6A驱动的方式编码circPETH-147aa，通过MEG口袋促进pkm2催化的ALDOA-S36磷酸化。此外，circPETH-147aa通过增加HuR依赖性SLC43A2 mRNA的稳定性和驱动细胞毒性CD8+ T细胞的蛋氨酸和亮氨酸缺乏来损害抗肝癌免疫（图1）。更为重要的是，通过虚拟和实验筛选，研究者们发现Norathyriol是一种有效的小分子抑制剂，可以靶向circPETH-147aa表面的MEG口袋。Norathyriol逆转了circPETH-147aa促进的肝癌细胞代谢和转移表型的获取，增加了抗PD-1的功效，增强了细胞毒性CD8+ T细胞的功能（图2）。该研究表明，Norathyriol是一种很有前景的抗肝癌药物，有助于逆转晚期肝癌患者对ICBs治疗的耐药性。
图1circPETH-147aa通过抑制细胞毒性CD8+ T细胞的蛋氨酸和亮氨酸摄取阻碍其对肝癌细胞的杀伤效应
图2Norathyriol显著强化了PD-1单抗对肝癌的治疗效果，增强了细胞毒性CD8+ T细胞的浸润丰度和功能活性
专家点评
彭勇教授：作为肿瘤生物学的标志性特征，代谢重编程在癌细胞恶性进展及TME重塑过程中发挥着非常重要的作用。四川大学华西医院吴泓教授团队在Nature Communications发表的最新研究，聚焦肿瘤相关巨噬细胞对肝癌代谢重编程和免疫抑制TME的影响，并深入探讨其作用机制及临床应用的潜力，为肝癌治疗提供了新思路。该研究从代谢重编程的角度，探索了肝癌抑制性免疫微环境的具体原因，并鉴定出关键分子circPETH-147aa；基于该蛋白三维结构和功能结构域，成功开发出增强肝癌免疫治疗效果的小分子药物Norathyriol。在多种肝癌动物模型中，抗PD-1联合Norathyriol的治疗效果明显比抗PD-1单药更好，能显著诱导细胞毒性T细胞（CD8+）浸润到肿瘤组织。因此，该研究发现并证明了Norathyriol是一种有临床前景的靶向药物，可能为提高肝癌患者免疫治疗效果开辟新途径。总体而言，这项研究具有重要的原创性和临床应用潜力，为肿瘤代谢和免疫治疗的研究提供了新的方向和思路。
彭勇，四川大学生物治疗全国重点实验室教授，博士生导师，博士后合作导师；国家级科技创新领军人才、四川省特聘专家、肿瘤靶标与创新药物四川省青年科技创新团队负责人。长期从事肿瘤的基础与转化研究，以第一/通信作者在Cancer Cell、Mol Cell、STTT、PNAS、Nat Commun、Cell Res、Nucleic Acids Res、Hepatology、Cancer Res 等期刊发表研究论文。承担多项国家重点研发计划（子）课题、国家自然科学基金和四川省科技厅项目。任MedComm、Molecular Cancer、Cellular & Molecular Life Sciences 等期刊副主编。
作者心得
本研究从代谢重编程的角度探索了肝癌抑制性免疫微环境的具体原因，并鉴定出关键作用分子circPETH-147aa，基于其蛋白空间结构和功能结构域，开发出有助于增强肝癌免疫治疗效果的小分子药物Norathyriol。
论文完成后初始投稿至Nature Cell Biology，该期刊在细胞生物学领域具有非常高的影响力。本稿件通过了编辑的初审并成功送外审，约1个月后收到4位评审专家的总计90余条修改意见，一审终结果是拒稿，但编辑给予了再投的机会。虽然评审意见中没有否定论文创新性（Novelty）的意见，但考虑到需要补充的实验数量太多，周期太长，因此再三考虑后转投于Nature Communications杂志。
Nature Communications是一个在学术界具有较高声誉的OA期刊，具有较为严格的同行评审制度。同时其开放获取政策、多学科交叉的研究领域、高影响力以及广泛的学科覆盖，使其成为我们分享研究成果的重要平台。约2个月后收到5位评审专家的审稿意见，审稿专家对研究工作均给予正面评价，修回后约1个月收到第2次评审意见，审稿专家给予了完全肯定，编辑原则性接收。对图片质量、方法学等细节完善后，文章于2024年12月13日正式接收。
通信作者
吴泓，教授，博士生导师，四川大学华西医院副院长。国家科技部重点研发项目首席科学家，国家科技部“一带一路”肝脏微创技术培训项目负责人，中国抗癌协会肝癌专委会副主任委员，国际肝胆胰协会中国分会转移性肝癌专业委员会常委，中国医师协会器官移植外科技术专业委员会副主任委员，中国医师协会肝脏专业委员会常委，四川省肝病专委会主任委员，四川省医师协会器官移植分会副会长。主要研究方向为肝细胞癌的转移机制及免疫微环境。获四川省科技进步一等奖。以通信作者在Nat Commun、J Am Chem Soc（封面文章）、Hepatology、J Hematol Oncol、Mol Cancer、Cancer Res、Cell Death Differ 等期刊发表论文数十篇，并出版著作3部。
第一作者
兰天，四川大学华西医院肝移植中心副教授，硕士生导师。四川省学术和技术带头人后备人选、美国癌症研究协会（AACR）会员。致力于肝癌的基础与临床、肝移植等研究。以第一/通信作者在Nat Commun、J Am Chem Soc（封面文章）、Hepatology、Mol Cancer、Cancer Res、Cell Death Differ、Theranostics 等国际高水平期刊上发表Article 20余篇，4篇入选ESI高被引论文，其中1篇被引次数>300次，3篇被引次数均>100次。作为项目负责人，主持国家重点研发计划子课题、国家自然科学基金青年项目、国家博士后创新人才支持计划等8项科研基金；主导撰写国自然面上项目7项并获资助。获四川省科技进步一等奖。
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华西期刊社简介
四川大学华西医院华西期刊社成立于2006年，出版有14种医学科技期刊（9种中文和5种英文），其中SCI收录期刊2种，ESCI收录期刊3种，EI收录期刊1种、MEDLINE收录期刊4种、CSCD收录期刊7种、北大中文核心期刊要目总览收录期刊5种。华西期刊屡获“中国出版政府奖期刊奖”、“中国百种杰出学术期刊”、“中国精品科技期刊”、“中国最具国际影响力学术期刊”等殊荣。1种期刊入选“中国科技期刊卓越行动计划——领军期刊”项目，2种期刊入选“中国科技期刊国际影响力提升计划——D类（现：中国科技期刊卓越行动计划——高起点新刊）”项目。在国家双一流建设背景下华西期刊社加快推进英文期刊建设，目前已与Nature、Wiley-Blackwell、Oxford University Press、BMC等国际一流出版集团建立了合作关系。
来源：临床肝胆病杂志