摘要：2024年，科研人员在非酒精性肝炎（MASH）药物研发领域不懈攻坚，取得诸多重大突破。此前，MASH治疗药物匮乏，患者长期面临治疗困境，而今年一系列成果的涌现，为临床治疗带来新希望，有望改善患者预后并提升生活质量。接下来，让我们深入探究这些关键新进展，洞察医学
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2024收官，MASH治疗领域成果显著！
撰文 | 毛毛
2024年，科研人员在非酒精性肝炎（MASH）药物研发领域不懈攻坚，取得诸多重大突破。此前，MASH治疗药物匮乏，患者长期面临治疗困境，而今年一系列成果的涌现，为临床治疗带来新希望，有望改善患者预后并提升生活质量。接下来，让我们深入探究这些关键新进展，洞察医学前行的脚步。
什么是MASH？
代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是与代谢紊乱紧密相关的肝脏疾病，其中代谢相关性脂肪性肝炎（MASH）为其严重形式，表现为肝脏中脂肪的异常积累，并伴随炎症反应和肝细胞损伤。MASH与2型糖尿病、高血压、高血脂等代谢综合征及肥胖等多种因素密切相关。MASH患者肝脏中过多的脂肪堆积，伴随持续的炎症和肝细胞损伤，可能进一步导致肝纤维化、肝硬化、肝衰竭甚至肝功能衰竭。当前治疗选择仍然有限，因此，识别潜在的治疗靶点，并开发出更有效的药物治疗方案是目前临床的迫切需求[1]。2024年3月15日，Resmetirom（以下简称R药）获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，成为首款上市的治疗MASH新药，适用于治疗伴有肝纤维化的MASH成人患者。R药的核心作用机制是通过选择性激活肝脏中的甲状腺激素受体β（THR-β）。甲状腺激素在调节新陈代谢、改善胰岛素敏感性以及降低血脂水平方面起着至关重要的作用。通过激活THR-β，R药能够促进肝脏脂肪酸的代谢，减少肝脏内脂肪的积累，从而减轻肝脏中的炎症反应和纤维化过程。▶关键临床数据今年2月，研究者公布了MAESTRO-NASH[2]这项多中心3期临床试验的第52周结果，该成果是R药在美国获批的重要循证证据。
这项试验在全球范围内15个国家的245个医学中心展开，共招募了966例成年患者，这些患者均经过活检确诊为MASH，并伴随F1B、F2或F3期的肝纤维化。患者随机分配至三个治疗组：R药80mg组（322例）、R药100mg组（323例）和安慰剂组（321例）。所有患者每日口服用药一次。试验计划持续时间为54个月，研究者分别在基线及52周时对患者进行了活检评估。52周时的主要终点为：●MASH缓解，即肝细胞气球样变达到0分，小叶炎症评分为0分或1分，且MAFLD活动度评分降低≥2分，同时纤维化分期未出现恶化；●肝纤维化分期的至少一个阶段的改善，且MAFLD活动度评分未增加。研究结果显示，相比于安慰剂组，R药组达到主要研究终点的患者比例明显更高。在MASH缓解且纤维化未恶化方面，R药80mg组、R药100mg组和安慰剂组患者比例分别为25.9%、29.9%和9.7%（P＜0.01）。在纤维化分期至少改善一个阶段且MAFLD活动度评分未增加方面，R药80mg组、R药100mg组和安慰剂组患者比例分别为24.2%、25.9%和14.2%（P＜0.01）。同时，R药组其他研究终点的改善情况也均优于安慰剂组。在MASH治疗领域，2024年呈现出一片蓬勃发展之势，众多创新药物的研究成果相继亮相，为攻克这一疾病带来了新的希望与曙光。其中，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）类药物表现尤为突出，多种不同作用机制的药物取得了令人瞩目的进展。司美格鲁肽2.4mg，是一种胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，不仅在降糖领域表现良好，于MASH治疗方面同样具有较好的潜力。2024年11月，在美国肝病研究协会（AASLD）肝脏会议上，司美格鲁肽2.4mg用于MASH治疗的3期临床试验第一阶段详细数据重磅揭晓[3]。
该研究分为两个阶段：第一阶段纳入前800例患者的活检样本，旨在验证司美格鲁肽2.4mg治疗在72周时对肝脏组织学的改善效果；第二阶段则旨在验证在1200例患者中，司美格鲁肽2.4mg治疗在240周后能显著降低肝脏相关临床事件的风险。患者以1:2的比例随机分配接受司美格鲁肽2.4mg或安慰剂治疗。研究的中期数据分析显示，司美格鲁肽2.4mg在改善MASH患者肝脏组织学特征、心血管代谢相关指标及减重方面表现出显著疗效。72周随访结果显示，司美格鲁肽2.4mg组患者在MASH缓解且肝纤维化无恶化（62.9% vs 34.1%）、肝纤维化改善且MASH无恶化（37.0% vs 22.5%）、MASH缓解且纤维化改善（32.8% vs 16.2%）等方面的患者比例均明显高于安慰剂组。替尔泊肽是目前首个且目前唯一获批的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）/胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，已获批用于治疗成人2型糖尿病及成人长期体重管理。其在MASH治疗领域的临床研究在2024年也取得了较大进展，于6月公布了其2期临床试验数据[4]。
该研究纳入了190例经活检确认患有中度或重度肝纤维化（F2或F3期）的MASH患者。患者被随机分配，接受每周一次皮下注射替尔泊肽（剂量分别为5mg、10mg或15mg）或安慰剂治疗，治疗持续52周。主要终点为52周时MASH缓解且肝纤维化未恶化。关键次要终点为纤维化改善（降低）≥1期且MASH未恶化。共有157例患者完成治疗并进行可评估活检。结果显示，接受5mg、10mg、15mg替尔泊肽治疗达到主要终点的患者比例分别为44%、56%和62%，而安慰剂组仅为10%（所有剂量组p。此外，在治疗组中，纤维化改善（降低）≥1期且MASH未恶化的参与者比例分别为55%、51%、51%，而在安慰剂组为30%。治疗组与安慰剂组之间的差异显著，进一步证明了替尔泊肽在改善MASH患者的肝脏组织学特征和减轻病情方面的疗效。▶GCG/GLP-1双受体激动剂——玛仕度肽、Survodutide●玛仕度肽玛仕度肽是一款主要用于治疗2型糖尿病及成人肥胖的药物，其上市申请已于今年2月和8月分别提交。临床试验还发现，玛仕度肽可在激动GLP-1R实现降糖减重的基础上，同时激动胰高血糖素受体（GCGR）直接作用肝脏并燃烧内脏脂肪，同时提高全身脂肪组织的能量消耗，由内而外减重并实现降压、降脂、降尿酸等全面获益。其针对治疗MASH的关键临床数据——GLORY-1探索性研究成果[5]，已在2024年美国糖尿病年会（ADA）上正式对外公布。
该随机、双盲、安慰剂对照3期试验纳入了610例中国成人患者，入组患者以1:1:1的比例随机分配至玛仕度肽4mg组、玛仕度肽6mg组或安慰剂组，每周一次，皮下注射，共治疗48周。在探索性研究中，通过核磁共振成像-质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）测量了患者肝脏脂肪含量（LFC）。主要终点为第48周时LFC较基线的变化。结果显示，基线LFC≥10%的患者使用6mg的玛仕度肽治疗后，肝脏脂肪含量平均相对降低80.2%。基线肝脏脂肪含量≥5%的患者中，相比于使用安慰剂的患者，使用4mg和6mg的玛仕度肽治疗的患者，第48周肝脏脂肪分别相对降低≥30%、≥50%和肝脏脂肪达到正常比例（＜5%）的患者也更多。●SurvodutideSurvodutie采用酰化长半衰期设计，旨在通过激活GCGR和GLP-1R，提供多重代谢获益。该药物在治疗MASH及其相关的心血管、肾脏和代谢疾病方面展现了显著的疗效。Survodutide已获得FDA的快速通道认定，并在2023年11月通过了欧洲药品管理局（EMA）的优先药物（PRIME）计划准入，用于治疗伴有纤维化的MASH。2024年9月公布了其2期临床试验数据[6]。该研究共纳入了293例经活检确认有MASH且肝纤维化为F1至F3期的患者。患者随机分配接受每周一次皮下注射Survodutide（2.4mg、4.8mg、6.0mg）或安慰剂治疗，持续48周。试验分为两个阶段：前24周为剂量递增阶段，后24周为剂量维持阶段。研究主要终点为MASH组织学改善且纤维化未恶化。结果表明，经过48周治疗后，接受Survodutide治疗（4.8mg）的F1-F3期MASH患者中达到主要终点的比例高达83%，而安慰剂组仅为18.2%。F2/F3期MASH患者中，达到主要终点的比例为64.5%。小结2024年，MASH领域的药物研发迎来了显著突破，多款创新药物的临床试验数据相继公布，此外，Resmetirom的获批填补了这一治疗领域的空白。
由于篇幅所限，本文未能涵盖所有在研新药，诸如Aldafermin、Elafibranor等药物的临床试验正如火如荼地推进。预计未来将有更多潜力巨大的创新治疗方案进入临床，进一步丰富MASH患者的治疗选择。这一系列进展无疑标志着MASH治疗进入了更加精准、个性化的新时代，极大地提升了患者的生活质量。 来源：医学界消化频道
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