可抑制癌症进展和肝转移！中山大学发文：有前景的小细胞肺癌靶向治疗方法

摘要：小细胞肺癌（SCLC）患者死亡的主要原因是转移，肝脏是其远处转移的主要部位。尽管具有这样的临床意义，但 SCLC 与肝微环境相互作用促进转移的机制仍不清楚。

【导读】小细胞肺癌（SCLC）患者死亡的主要原因是转移，肝脏是其远处转移的主要部位。尽管具有这样的临床意义，但 SCLC 与肝微环境相互作用促进转移的机制仍不清楚。

1月7日，中山大学研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“Periostin-mediated NOTCH1 activation between tumor cells and HSCs crosstalk promotes liver metastasis of small cell lung cancer”，本研究中，研究人员发现小细胞肺癌（SCLC）中 POSTN 的高表达与肿瘤进展加速和转移相关。源自 SCLC 肿瘤的富含 POSTN 的条件培养基能够激活肝脏微环境中的肝星状细胞（HSCs）。对POSTN-NOTCH1 信号轴进行靶向治疗在抑制 SCLC 肿瘤生长和阻止肝转移方面效果显著。本研究阐明了源自 SCLC 的分泌蛋白 POSTN 与 HSCs 上的 NOTCH1 相互作用，从而促进 HSCs 的激活，为肝转移提供了有利的微环境。这些发现揭示了在肝转移背景下，小细胞肺癌原发细胞与肿瘤微环境中的肝星状细胞之间通过分泌蛋白 POSTN 进行的复杂交流。因此，靶向 POSTN-NOTCH1 信号轴的治疗策略成为转移性小细胞肺癌的一种有前景的治疗手段。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03266-7#Sec11

背景信息

肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，小细胞肺癌（SCLC）约占病例的 15%，其特点是增殖迅速且转移频率高。尽管治疗手段有所进步，但约三分之二的小细胞肺癌患者在初诊时就已出现转移，预后极差，5 年生存率仅为 10%。过去三十年来，顺铂 - 依托泊苷仍是首选化疗方案。其他疗法，如抗 PD1 抗体帕博利珠单抗联合化疗在广泛期小细胞肺癌患者中显示出疗效，但并未改善总体生存率。临床上，转移是小细胞肺癌患者死亡的主要原因。鉴于小细胞肺癌的侵袭性特征，应尽早进行诊断。除了常规的影像学检查以确定疾病范围和血液检测外，循环肿瘤细胞（CTCs）和循环游离 DNA 分析的开发已被实验确认可用于评估小细胞肺癌的异质性。小细胞肺癌（SCLC）中常见的肝转移显著增加了患者的死亡率，这凸显了早期诊断的紧迫性。除了常规的诊断方法外，深入探究转移的复杂机制对于及时干预至关重要。

原发肿瘤与远处转移灶之间存在复杂的通讯机制。成纤维细胞具有高度的可塑性和多能性，可被肿瘤细胞重新编程为肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）。CAFs 是肿瘤微环境中最丰富的基质细胞，在肿瘤恶性进展中发挥着重要作用，包括血管生成、耐药性和转移。肝星状细胞（HSCs）是成纤维细胞样周细胞，占肝脏内所有驻留细胞的 5-10%。静止 HSCs 的激活和转分化主要引发肝纤维化和肝转移。近期新出现的证据表明，小细胞肺癌（SCLC）分泌多种生长因子和细胞因子，以促进细胞外基质（ECM）重塑和血管生成。然而，尚不清楚小细胞肺癌是否分泌了参与远处成纤维细胞功能重塑的特定分泌蛋白。

POSTN 促进小细胞肺癌的进展和转移

研究人员假设 POSTN 在促进小细胞肺癌细胞的增殖和转移方面发挥着关键作用。为了探究 POSTN 的功能，研究人员在小细胞肺癌细胞系 H128 和 H69 中稳定敲低了 POSTN。通过 mRNA 和蛋白质水平均证实了敲低效果。随后的细胞活力和计数实验表明，POSTN 敲低显著抑制了小细胞肺癌细胞的生长。此外，研究人员利用 H446 细胞建立了稳定过表达 POSTN 的细胞系。通过体外的各种功能实验表明，POSTN 过表达增强了小细胞肺癌的恶性特性，包括细胞增殖、迁移和侵袭能力的增强。此外，POSTN 敲低显著抑制了 Snail1 和 MMP9 等转移相关蛋白的表达，而 POSTN 过表达则促进了这些转移生物标志物的上调。为了全面评估 POSTN 在体内对小细胞肺癌（SCLC）进展的贡献，研究人员建立了利用多西环素诱导的 POSTN 敲低 H128 细胞在 BALB/c-nu/nu 小鼠中的皮下异种移植模型。研究人员在肿瘤大小为 30 平方毫米时用多西环素诱导 POSTN 敲低，导致肿瘤生长速度显著减慢，表现为肿瘤体积更小、肿瘤重量更轻。对 SCLC 肿瘤进行免疫组化（IHC）分析证实了 POSTN 敲低对 Ki67 表达的抑制作用。随后的蛋白质印迹法证实了 POSTN 敲低异种移植肿瘤组织中 POSTN、Snail 和 MMP9 表达的降低，表明通过下调 EMT 相关基因抑制了 SCLC 的转移能力。综上所述，这些结果表明 POSTN 在小细胞肺癌中具有促进增殖和转移的作用。

为了评估 POSTN-NOTCH1 轴对小细胞肺癌（SCLC）肝转移的影响，研究人员建立了脾脏注射小鼠模型以特异性诱导肝转移。对小鼠采用了四种不同的治疗方案，包括溶媒、多西环素水、NOTCH1 抑制剂 DAPT 以及它们的联合用药。研究人员着重关注肝转移而非其他转移部位，并在脾脏注射小鼠模型中观察到了一致的结果，即通过敲低 POSTN 来减少 SCLC，显著降低了肝转移的发生率。重要的是，联合治疗在抑制小鼠肝转移的发生方面表现出显著的疗效。

结论

总之，本研究结果揭示了 POSTN 是小细胞肺癌生长和转移的关键驱动因素。小细胞肺癌衍生的分泌蛋白 POSTN 与肝星状细胞上的 NOTCH1 相互作用，促进肝星状细胞的活化，从而为肝转移提供有利的微环境。尤其是，靶向 POSTN 可增强 DAPT 单药治疗的效果。这一发现表明，靶向 POSTN-NOTCH 轴可能是遏制小细胞肺癌进展和肝转移的有前景的治疗策略。

【参考资料】

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03266-7#Sec11

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