摘要：近期，恒瑞医药公布了CFB抑制剂HRS-5965治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）患者的II期研究结果，早期数据表明略优于诺华的Iptacopan（伊普可泮）。
近期，恒瑞医药公布了CFB抑制剂HRS-5965治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）患者的II期研究结果，早期数据表明略优于诺华的Iptacopan（伊普可泮）。
而据Evaluate预测，伊普可泮2028年销售额将达到11亿美元（约合人民币80亿元）。
“医药一哥”恒瑞正在酝酿一款大药？
01
瞄准80亿大药
一年一度的美国血液学会（ASH）年会，即将于12月盛大开启。恒瑞医药将在本次会议上公布HRS-5965治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）的II期研究结果。
HRS-5965是新型口服CFB抑制剂，在研适应症包括PNH（III期）、IgA肾病（II期）、补体参与介导的原发性/继发性肾小球疾病（Ⅰ期）、补体参与介导的溶血性贫血（Ⅰ期）。其中，PNH是一种罕见的危及生命的补体诱导的溶血性疾病。
根据已公布的摘要显示，在未接受补体抑制剂治疗的PNH患者中，HRS-5965单药治疗（50 mg或75 mg）可降低LDH水平并且快速、持久、无需输血的改善血红蛋白水平，而且两种剂量均耐受良好，表明其有望为PNH患者群体提供一种新的治疗选择。
同类竞品中，全球仅有诺华的Iptacopan（伊普可泮）于去年12月获批上市，目前已相继拿下PNH和IgA肾病两个适应症，Evaluate预测该药2028年销售额将达到11亿美元（约合人民币80亿元）。
伊普可泮的市场前景，体现在头对头击败了阿斯利康两大补体C5抑制剂——Soliris（依库珠单抗）和Ultomiris（瑞利珠单抗），而这两款产品2023年销售额分别高达31.45亿美元、29.65亿美元。2020年，阿斯利康豪掷390亿美元收购亚力兄（Alexion），将这两款产品纳入囊中。
图片来源：平安证券研报
事实上，C5抑制剂并非完美无缺。作为针对补体蛋白C5进行抑制的药物，由于它不能完全阻断补体系统，尤其是C3介导的血管外溶血途径，导致一些PNH患者在治疗后出现残留贫血。
相比之下，CFB抑制剂通过作用于补体因子B（即C3激活剂前体），能够更有效地减少血管内和血管外溶血，从而帮助患者改善血红蛋白水平，甚至可能无需输血。
此外，CFB抑制剂是口服给药，相比抗C5疗法的静脉注射方式更具依从性，能满足患者对于便捷、灵活治疗方式的需求。
目前，恒瑞医药HRS-5965已经启动了头对头依库珠单抗用于PNH的III期研究。值得一提的是，HRS-5965在治疗PNH的II期研究中，显示出了略优于伊普可泮的早期数据。
据II期研究结果显示（主要终点是血红蛋白从基线到第12周的变化），在第12周，HRS-5965的50 mg BID组和75 mg BID组的血红蛋白水平均较基线明显升高（LSM分别为37.6 g/L和37.7 g/L），且LDH水平平均下降87%和85%。
而伊普可泮首次人体研究的中期结果数据显示，两种给药组（25 mg/100 mg、 50 mg/200 mg组）血红蛋白水平平均改善+26.7 g/L、+32.1 g/L，LDH水平在第12周均下降了86%。
当然，目前还无法确定HRS-5965的最终疗效是否能超过伊普可泮，需要更多的临床数据和长期观察来验证。但HRS-5965不是恒瑞医药唯一布局的补体系统靶向疗法。
02
肾病赛道迎大变革？
无论CFB抑制剂还是补体C5抑制剂，都属于补体系统靶向疗法的范畴。
补体系统是参与机体免疫反应和炎症反应的重要系统之一，当补体系统发生异常激活时，会攻击自身细胞，导致免疫性疾病。
目前，针对补体系统异常激活的补体活化途径，包括经典途径、凝集素途径和替代途径（又称旁路途径），由此也诞生了多种药物类别，包括补体C5aR抑制剂、C3补体抑制剂、MASP2抑制剂等。
有研究表明，IgA肾病的病情进展与凝集素途径和旁路途径有关。恒瑞医药另一款针对IgA肾病的补体系统靶向疗法SHR-2010，就是基于凝集素途径研发的MASP2抑制剂，目前已处于Ⅱ期临床。
在肾病治疗领域，恒瑞还布局了针对IgA肾病的SHR-2173、布地奈德缓释胶囊，针对慢性肾脏病的HRS-1780（盐皮质激素），以及处于Ⅲ期临床的SHR6508（拟钙剂），一种作用于钙敏感受体（CaSR）的变构调节剂，适应症为慢性肾脏病维持性血液透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进。
恒瑞医药肾病治疗领域的管线
图片来源：恒瑞医药2024年半年报
特别是IgA肾病，由于患者数量庞大且缺少治疗手段，现已成为制药巨头的必争之地。
例如，诺华不仅拥有CFB抑制剂Iptacopan（伊普可泮），还在2023年以35亿美元收购Chinook，拿下了ETA拮抗剂Atrasentan（阿曲生坦）和APRIL单抗Zigakibart；今年4月，Vertex（福泰制药）也宣布斥资49亿美元收购Alpine，拿下后者核心管线Povetacicept（APRIL/BAFF双重拮抗剂）。
当然，IgA肾病只是补体系统靶向疗法的其中一个应用。
例如，罗氏与ASO领头羊Ionis公司合作开发的CFB反义疗法IONIS-FB-LRx，除了正在开展治疗lgA肾病的Ⅲ期临床，也曾探索用于地理萎缩（GA）。
安斯泰来也在2023年5月豪掷59亿美元收购Iveric Bio，押注后者的补体C5抑制剂Izervay（Avacincaptad pegol），该药于去年8月获FDA批准用于治疗年龄相关性黄斑变性（AMD）继发地图样萎缩（GA）。据统计，2020年全球约有2亿AMD患者。
阿斯利康的长效补体C5抑制剂瑞利珠单抗，除已获批治疗PNH，还斩获了非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）、重症肌无力、视神经脊髓炎等多种自免疾病。今年前9个月，瑞利珠单抗收入同比大增35%至28.35亿美元，超过了上一代产品依库珠单抗（同比增长11%至20.45亿美元）。
此外，阿斯利康还布局了第三代C5抑制剂Gefurulimab，目前正在国内开展治疗重症肌无力的III期临床，有望成为一款可居家用药的每周1次的皮下注射疗法。
03
新风口来临
补体系统靶向疗法展现出的市场前景，也吸引了其他中国药企下场布局，包括再鼎医药、康诺亚、科越医药、天辰生物等。
今年5月，再鼎医药与合作伙伴再生元在中国启动了C5抗体Pozelimab与C5靶向siRNA疗法Cemdisiran联合治疗阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）的Ⅲ期试验。此外，该联合疗法还在开发用于重症肌无力症。
目前，Pozelimab已于2023年获FDA批准上市，成为FDA批准的首款治疗成人和1岁以上儿童CD55缺乏型蛋白丢失性肠病（CHAPLE）药物。
康诺亚研发了MASP-2单抗CM338，现已进入临床研究阶段；科越医药开发了全球首创的双功能抗C5抗体和因子H融合蛋白KP104，并在2024 EHA会议上公布了II期研究结果，显示出可作为PNH新型单药疗法但同时靶向补体旁路途径和末端途径的同类最佳治疗（BIC）的潜力。
另外，天辰生物开发的全球首创补体双功能抗体LP-005，是一款靶向C5/C3的双特异性抗体，预计2024年内启动II期临床试验，在研适应症包括PNH、IgA肾病等，特点在于可同时抑制三条补体信号通路，并具备一个月给药一次的便利性优势。
值得一提的是，朗来科技全资子公司美悦生物的CFB抑制剂MY008211A片，是中国企业自主研发的首个进入PNH临床试验的小分子药物，目前已进入III期阶段。
综上可见，补体系统靶向疗法的风口正在来临。令人欣慰的是，中国药企的管线中不乏创新药物，无疑值得期待。
参考资料：
1.各家公司财报、公告、官微
2.平安证券研报
来源：药械Talks