摘要：目前，进展期肝癌治疗尚不能达到较好的临床预期，探索并开发肝癌治疗新策略是本研究领域的核心科学问题之一。代谢重编程作为肿瘤细胞的重要特征，近年来备受关注。即使在氧含量正常的情况下，肿瘤细胞依然倾向于利用有氧糖酵解提供能量，即“Warburg效应”。该理论在肿瘤研

目前，进展期肝癌治疗尚不能达到较好的临床预期，探索并开发肝癌治疗新策略是本研究领域的核心科学问题之一。代谢重编程作为肿瘤细胞的重要特征，近年来备受关注。即使在氧含量正常的情况下，肿瘤细胞依然倾向于利用有氧糖酵解提供能量，即“Warburg效应”。该理论在肿瘤研究领域影响深远，但一定程度也导致人们忽视了氧化磷酸化这一核心代谢过程对于肿瘤细胞的重要性。本研究显示，肝癌细胞除了对有氧糖酵解有较强依赖外，也依赖氧化磷酸化进行生物能量代谢和生物合成过程。氧化磷酸化在肝癌细胞代谢过程中扮演何种角色、发挥何种作用、如何被精准调控，目前均不明确。

2025年1月10日，上海交通大学医学院附属仁济医院-上海市肿瘤研究所肿瘤系统医学全国重点实验室覃文新/王存团队在Developmental Cell杂志在线发表题为DYRK1A-TGF-β signaling axis determines sensitivity to OXPHOS inhibition in hepatocellular carcinoma的研究，揭示肝癌细胞通过增强谷氨酰胺代谢适应氧化磷酸化抑制带来的应激环境，而DYRK1A-TGF-β信号轴在此过程中发挥重要调控作用，靶向DYRK1A联合氧化磷酸化抑制剂对肝癌细胞具有协同致死作用。

研究团队运用CRISPR-Cas9高通量功能基因筛选技术，首次发现敲除DYRK1A （双底物特异性酪氨酸磷酸化调节激酶A） 可显著提高肝癌细胞对氧化磷酸化抑制剂IACS-010759的敏感性。DYRK1A是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，参与人体多种生理活动，与神经系统疾病等多种疾病相关，但与细胞代谢的关系尚不明确。本研究发现敲除DYRK1A或使用DYRK1A抑制剂Harmine，可明显提高肝癌细胞对IACS-010759的敏感性，并抑制肝癌细胞增殖。进一步研究表明，IACS-010759联合DYRK1A抑制剂显著激活肝癌细胞的TGF-β信号通路。CRISPR-Cas9功能基因筛选实验也提示TGFBR1或TGFBR2缺失均可导致肝癌细胞对高浓度IACS-010759耐受，并且TGF-β信号通路抑制剂LY364947能显著逆转高浓度IACS-010759以及IACS-010759联合Harmine对肝癌细胞生长的抑制作用。以上研究结果提示TGF-β信号通路激活是氧化磷酸化抑制剂发挥作用所必需的。

进一步分子机制研究显示，DYRK1A作为蛋白激酶可磷酸化SMAD3的Thr132位点，阻断SMAD3作为转录抑制因子的功能，使其下游的谷氨酰胺转运分子SLC1A5能够正常转录，谷氨酰胺代谢增强，进而协助肝癌细胞抵抗氧化磷酸化抑制导致的生存压力。当同时使用DYRK1A抑制剂时，TGF-β信号通路激活，SMAD3作为转录抑制因子抑制SLC1A5的转录，细胞无法通过增强谷氨酰胺内流应对细胞应激状态，因此对氧化磷酸化抑制剂IACS-010759敏感性增强。本研究揭示了肝癌细胞氧化磷酸化调控的新机制，丰富对氧化磷酸化这一核心代谢过程复杂性的认知，为靶向氧化磷酸化治疗肝癌提供了新视角。

肝癌细胞氧化磷酸化的精准调控机制

上海市肿瘤研究所王存研究员、上海市肿瘤研究所覃文新研究员、荷兰癌症研究所René Bernards院士为本文共同通讯作者；曹颖助理研究员、博士生钱若兰、姚瑞莲副研究员、郑铨助理研究员为本文共同第一作者。

制版人：十一

BioART战略合作伙伴

来源：CEO扒科学