摘要：深圳国家感染性疾病临床医学研究中心/深圳三院艾滋病研究团队（卢洪洲/何云/王俊/李倩等）在国际顶级期刊Nature子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（影响因子40.8）发表了题为“Comparing Acu

深圳商报·读创客户端记者 赵鸿飞

深圳国家感染性疾病临床医学研究中心/深圳三院艾滋病研究团队（卢洪洲/何云/王俊/李倩等）在国际顶级期刊Nature子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（影响因子40.8）发表了题为“Comparing Acute versus AIDs ART initiation: HIV-1 integration sitesand clonal expansion”的研究论文。该团队探讨了不同抗逆转录病毒治疗（ART）时机对艾滋病毒储存库、HIV前病毒整合及对艾滋病功能性治愈的影响，为攻克艾滋病这一全球性健康挑战提供了新思路。

艾滋病功能性治愈是全球健康问题所面临的重大挑战。在过去几十年，研究者们作出了重大努力，然而由于HIV与宿主基因整合的特性、HIV前病毒多样化的特点、以及储存库持续存在等特征，使得艾滋病功能性治愈的目标难以实现。该项研究通过对90例艾滋病患者的HIV前病毒整合位点测序数据进行深入分析，比较了不同的ART时机对HIV前病毒整合克隆形成的影响，并提出了如下观点：

1. 在AIDS阶段启动ART的患者，显示出更高的UIS寡克隆发生率，较多的寡克隆降低了免疫细胞克隆异质性。降低了患者免疫组库的多样性，解释了患者易于合并感染的原因。而在急性期启动ART的患者，可以延缓UIS寡克隆的形成。

2. 对HIV前病毒整合的宿主细胞基因功能分析显示，其寡克隆整合位点的基因相较于其他的整合位点，更倾向于富集在淋巴细胞激活和调控细胞周期相关的信号通路中。在AIDS阶段启动ART的患者，长期治疗形成的寡克隆整合位点，相较于急性期启动ART的患者，更倾向于出现在抑癌基因（TSGs）中，呈现更高的成瘤风险因素。

3. 在长期ART的患者中，寡克隆整合位点的比例非常高，部分患者中寡克隆整合位点的比例大于90%，对该部分长期治疗的患者，分选鉴定及清除优势寡克隆为艾滋病功能性治愈的提供了接近成功的可能。

该研究发现急性期启动ART的HIV感染者其HIV DNA水平显著低于AIDS启动ART的患者（见图1）。

研究团队进一步深入比较了两组HIV前病毒整合位点 (UIS) 寡克隆比例，结果显示AIDS-ART组中UIS寡克隆水平显著高于Acute-ART 组。证明了早期干预有助于减缓病毒整合细胞克隆扩增的进展，利于减少稳定和持久性储存库的形成 （见图2）。

研究团队对HIV 整合位点在宿主基因组内的插入位置及进行了详尽分析，结果指出急性期与AIDS期开启ART治疗，整合位点的位置没有统计学差异，但急性期患者早期治疗的患者前病毒染色体甲基化修饰区域有更高的整合比例（9.39% vs 4.12%）。AIDS期开启ART长期治疗的患者，前病毒插入基因功能区（In-genes）的整合比例更高（71.3% vs 55.7%）（见图3）。

研究团队进一步分析前病毒插入宿主基因功能区域的整合位点，发现绝大部分寡克隆都整合在此区域，进一步对164个寡克隆进行基因功能富集分析，发现寡克隆整合位点的基因相较于其他的整合位点，更倾向于富集在淋巴细胞激活和调控细胞周期相关的信号通路中（见图4）。

对于患者而言，体内存在的前病毒整合寡克隆，增加艾滋病患者机会性感染、肿瘤等疾病发生的风险。研究团队进一步研究了AIDS-ART组患者寡克隆细胞扩增和HIV前病毒整合靶向肿瘤抑制基因TSGs的特征，为下一步的靶向治疗提供了依据（见图5）。

综上，该研究为了解HIV前病毒整合的动态变化提供了有价值的见解。阐明了不同治疗时机的病毒整合克隆扩增机制，揭示了在AIDS-ART组中HIV前病毒整合位点的单克隆分布特性，及不断增加的单克隆性降低了免疫系统的异质性，为艾滋病期患者机会性感染、肿瘤等疾病高发提供了潜在解释。早期ART在减缓感染细胞的克隆扩展、减少稳定和持久的病毒储存库形成以及最终降低实现功能性治愈障碍方面发挥着关键作用。而深入解析HIV前病毒整合克隆的特征对于开发针对性清除策略以实现功能性治愈的目标、乃至根除病毒储存库至关重要。深圳国家感染性疾病临床医学研究中心/深圳三院艾滋病研究团队王俊博士为本文的第一作者，卢洪洲教授、李倩研究员、何云主任为本文的通讯作者。

来源：读创