RET抑制剂APS03118胶囊治疗RET突变或融合甲状腺癌、肺癌等实体瘤

摘要：APS03118是一种口服高选择性第二代RET抑制剂，主要针对RET基因改变导致的非小细胞肺癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌及其他晚期实体瘤患者，以及对第一代选择性RET抑制剂产生耐药性的患者。2022年2月，APS03118已获得美国FDA授予

APS03118是一种口服高选择性第二代RET抑制剂，主要针对RET基因改变导致的非小细胞肺癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌及其他晚期实体瘤患者，以及对第一代选择性RET抑制剂产生耐药性的患者。2022年2月，APS03118已获得美国FDA授予的快速通道资格，用于对选择性RET抑制剂耐药的转移性RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

2022年4月8日，志健金瑞在美国癌症研究协会（AACR）年会上首次公布其自主研发的第二代RET抑制剂APS03118临床前关键研究结果。

临床前研究结果显示APS03118是一种口服高选择性第二代RET抑制剂，对溶剂前沿突变RET G810R/S/C，屋顶突变RET L730I/M，守门员突变RET V804M/L/E和铰链突变RET Y806H等一系列RET突变和融合均有强效的抑制作用。APS03118不但具有治疗第一代RET抑制剂耐药突变的潜力，对于初治患者也具有克制耐药突变发生、提高药物作用效果、进一步提升临床疗效的潜力。

在小鼠模型中APS03118具有剂量依赖性抗肿瘤活性，且耐受性良好，同时APS03118在小鼠颅内肿瘤模型中显示出良好的脑肿瘤抑制活性，可诱导小鼠脑肿瘤完全消退，并显著延长动物的存活时间。从临床前内部头对头研究数据表明，APS03118和其它及已上市的RET抑制剂相比拥有更强的肿瘤抑制活性和更好的耐受性。

研究药物：APS03118胶囊（I期）

登记号：CTR20222441

试验类型：单臂试验

适应症：RET阳性晚期或转移性实体瘤（一线及以上）

申办方：北京志健金瑞生物医药科技有限公司

用药周期

APS03118胶囊的规格：20mg、80mg；用法用量：口服空腹服用，给药剂量按照爬坡剂量分别给予40mg QD、40mg BID、80mg BID、120mg BID、160mg BID，从第二个剂量组开始C1D1只给一次药物，用于采集血样观察PK特征。用药时程：连续服药，每28天为一治疗周期，直至满足预定的停药标准。

入选标准

1、愿意并能够在任何研究程序开始前提供书面知情同意书。

2、能够理解并同意遵守治疗方案，并参加所有研究访视。

3、18岁或以上的男性或女性患者。

4、经组织学或细胞学证实有携带致癌性RET突变或融合的不可切除、局部晚期或转移性实体瘤。

5、东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1。

6、预期寿命≥12周。

7、手术绝育的女性患者或绝经后女性患者，或入组研究前血妊娠试验阴性，不在哺乳期并同意在研究期间和APS03118末次给药后至少6个月内采取高效（失败率

8、手术绝育或同意在研究期间和APS03118末次给药后至少6个月内使用高效避孕措施（附录3：避孕和屏障指南）的男性患者。

9、根据NCI CTCAE第5.0版，既往治疗的所有毒性作用均消退至1级或以下（脱发或2级神经病除外）。

10、根据RECIST 1.1评估标准，存在可测量的病灶的病人优先入选。

11、既往接受过治疗、筛选前至少1个月内无进展、无症状且在筛选前最后14天内不需要类固醇或酶诱导抗惊厥药的无症状脑转移患者。筛选时疑似脑转移的患者，在进入研究前应进行CT或MRI检查。

12、血液学功能需符合以下条件：a. 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L，筛选前2周内无生长因子支持治疗；b. 血小板计数≥100×109/L，筛选前2周内未输血；c. 血红蛋白≥9g/dL，筛选前2周内未输血。

13、肝功能需符合以下条件：a. 总胆红素≤1.5×ULN，对于肝转移患者或诊断为Gilbert’s综合征的患者总胆红素≤2×ULN；b. 无肝转移的患者，AST和/或ALT≤2.5×ULN；存在肝转移的患者，AST和/或ALT≤5×ULN。

14、肾功能需符合以下条件：血清肌酐

排除标准

1、有可以通过根治性手术和/或放疗进行根治性治疗的局部晚期实体瘤。

2、筛选前2年内存在任何其他原发性恶性肿瘤或病史的患者，但接受充分治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或任何充分治疗的原位癌病史除外。

3、末线系统性抗肿瘤治疗距APS03118首次给药的时间：化疗≤3周，小分子激酶抑制剂≤2周或5个半衰期（以时间较长者为准）。

4、APS03118首次给药前4周内接受过任何免疫检查点抑制剂或大分子抗体类靶向抗肿瘤药物治疗。

5、APS03118首次给药前4周内接受过根治性放疗或全脑放疗（WBRT）、2周内接受过立体定向放射放疗SBRT（包括SRS）的患者。允许以缓解症状为目的的针对非靶病灶的姑息放疗（如以缓解疼痛为目的的骨放疗）。

6、APS03118首次给药前4周内进行大手术。

7、APS03118首次给药前7天内发生需要静脉注射抗生素治疗的任何感染。

8、HIV抗体检测结果呈阳性，或患有其它获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史。

9、乙肝表面抗原（HBsAg）阳性且HBV DNA≥103copies/mL或200 IU/mL、丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性。

10、存在具有临床意义的心血管疾病（活动性或筛选前6个月内）：心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉搭桥术、有症状的充血性心力衰竭（纽约心脏病协会心功能分级 > II级）、脑血管意外或短暂性脑缺血发作。

11、符合下列任何一项心脏标准：a. 存在具有临床意义的活动性心血管疾病或在计划开始APS03118治疗之前6个月内有心肌梗死病史或筛选期QTcF> 470 msec。基于临床判断，研究者可自行决定是否使用药物纠正疑似药物诱导的QTcF延长。b. 静息心电图的节律、传导或形态存在任何临床重要异常；c. 有增加QTc延长风险或心律失常事件风险的任何因素，如心力衰竭、先天性长QT综合征、长QT综合征家族史或任何已知可延长QT间期的伴随药物。

12、未得到控制的高血压（包括难治性高血压，尽管接受最佳降压治疗，但仍然收缩压>155mmHg和/或舒张压>95mmHg）。

13、研究者判断为未受控制的系统性甲状腺功能亢进症或甲状腺功能减退症。

14、有可能会影响药物吸收的胃肠道疾病（如短肠综合征）或其他各种吸收不良综合征。

15、筛选前4周内有2级或更严重的间质性肺疾病或间质性肺部炎症，包括放射性肺炎。

16、有任何会使患者处于重大风险或无法依从方案的医学状况。

17、需要服用质子泵抑制剂（PPI）药物的患者。

18、可能会影响研究依从性的精神疾病或药物滥用。

19、已知存在其他经验证的致癌驱动突变。

研究中心

上海

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