摘要：2024年12月29日，医学界肺癌年度盘点如期举行。本次会议聚焦肺癌诊疗的核心热点及前沿进展，特别设置“放疗专场”、“早期和局部晚期NSCLC专场”、“晚期NSCLC专场”和“SCLC专场”四大主题板块，为广大同行带来了一场多学科融合的学术盛宴。
*仅供医学专业人士阅读参考
2024年12月29日，医学界肺癌年度盘点如期举行。本次会议聚焦肺癌诊疗的核心热点及前沿进展，特别设置“放疗专场”、“早期和局部晚期NSCLC专场”、“晚期NSCLC专场”和“SCLC专场”四大主题板块，为广大同行带来了一场多学科融合的学术盛宴。
本次会议由同济大学附属东方医院周彩存教授和Paul Van Schil教授担任大会主席、于金明教授担任特邀主席并发表开场致辞。希望通过对本年度肺癌诊治进展的盘点与梳理，加强国际间的学习与交流，为指导临床实践打下有利基础。医学界特将本次会议放疗专场的精华内容进行了汇总整理，供广大同行学习交流。
图1 周彩存教授、Paul教授和于金明院士担任主席致辞
2024 ASTRO放射大会肺癌研究进展盘点
图2 滕菲菲教授分享2024 ASTRO大会肺癌研究进展
放疗专场由山东省肿瘤医院滕菲菲教授的分享开启，通过对本年度ASTRO大会上肺癌放疗领域重磅研究进行汇总。
1 吡非尼酮治疗放疗性肺损伤
本研究是一项评估吡非尼酮联合标准治疗对于2或3级放射性肺损伤（RILI）疗效的多中心，随机对照II期研究。该研究共纳入了来自10个中心的134例2或3级RILI患者，按照1:1的比例随机分至吡非尼酮组（吡非尼酮+标准治疗）或对照组（标准治疗），于第4、8、16、24周进行随访。主要终点为与基线值相比第24周一氧化碳弥散量占预计值百分比（DLCO%）的变化；次要终点包括与基线值相比第24周用力肺活量占预计值百分比（FVC%）、第一秒用力呼气量占预计值百分比（FEV1%）、CT评分、症状评分、RILI分类评分的变化，及无急性肺损伤加重生存；探索性终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
截至2024年2月16日，共有121例患者完成随访，与对照组（n=61）相比，吡非尼酮组（n=60）第24周DLCO%、FVC%、FEV1%分别提高10.6%、9.4%和6.8%（P值分别为0.002、0.004和0.051），CT磨玻璃、网格、蜂窝征评分较基线改善的比例分别为28.0%、50.8%和7.6%（P值分别为0.030、0.002和0.358），第24周无急性肺损伤加重生存率提高20.1%（P=0.026）。两组间第24周咳嗽、发热、呼吸困难、放射性肺炎和放射性肺纤维化评分，及PFS、OS均无统计学差异。两组3级、4级及5级毒副反应相似，未观察到吡非尼酮相关的≥4级毒副反应。
图3 吡非尼酮治疗RILI的II期研究结果
2 NRG LU-005研究
本研究入选了本次ASTRO大会上的LBA专题，探讨了同步放化疗联合阿替利珠单抗在局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）治疗中的疗效及安全性。作为一项多中心III期RCT研究，在本次大会上报道了第二次期中分析的结果。
本研究共纳入了544名患者，在接受1周期EC方案（依托泊苷+铂类）化疗后，按照1:1的比例随机分至同步放化疗组（cCRT）或同步放化联合阿替利珠单抗组（cCRT+Atezo，阿替利珠单抗1200mg，IV，Q3W），直至研究者判定出现疾病进展或不可耐受的不良反应。主要终点为OS，次要终点包括研究者评估的PFS，局部控制率和无远处转移生存期（DMFS）。
图4 LU-005研究结果
结果显示，在21.0个月的中位随访时间中，有47.2%的患者接受了超分割放疗，cCRT组和Atezo+cCRT组的1、2、3年OS率分别为82.6%、62.9%和50.3%及80.2%、58.6%和44.7%。cCRT组和Atezo+cCRT组的中位OS期分别为39.5个月和33.1个月（HR=1.11，95%CI：0.85~1.45），中位PFS期分别为11.5个月和12.0个月（HR=1.00，95%CI：0.80~1.25）。两组的中位DMFS期分别为13.2个月和16.8个月（HR=0.95，95%CI：0.75~1.21），2年局部控制率分别为14.4%和13.1%（HR=0.84，95%CI：0.50~1.40）。
安全性方面，cCRT组和Atezo+cCRT组≥3级肺炎的发生率分别为3.1%和5.6%。Atezo+cCRT组相较于cCRT组未出现更高的毒副反应。无论是否接受阿替利珠单抗治疗，接受超分割放疗的患者具有更高的中位生存期（35.4个月 vs 28.3个月，HR=1.44，95%CI：1.10~1.89)。
3 ADRIATIC研究
ADRIATIC研究是一项前瞻性随机对照III期研究，探究了cCRT后无进展的LS-SCLC患者接受度伐利尤单抗±曲美木替单抗巩固治疗的疗效与安全性。
本研究共纳入了730例I-III期cCRT后未进展的LS-SCLC患者，随机分至度伐利尤单抗组（D，度伐利尤单抗1500mg）,度伐利尤单抗+曲美木替单抗组（D+B，1500mg，75mg）或安慰剂组（PBO），直至研究者判定出现疾病进展或不可耐受的毒副反应，最长用药24个月。主要终点为OS和PFS，次要终点包括24个月和36个月OS率，18个月和24个月PFS，ORR以及安全性和耐受性等。
图5 ADRIATIC研究的PFS曲线
截至2024年1月15日，D组vs PBO组PFS的中位随访时间分别为27.4和27.7个月，D组的中位PFS显著长于PBO组，分别为16.6个月和9.2个月（HR=0.76，95%CI 0.59-0.98，P=0.02）。两组的18个月及24个月PFS率分别为48.8% vs 36.1%、46.2% vs 34.2%。
OS的中位随访时间均为37.2个月，D组的中位OS为55.9个月，显著长于PBO组的33.4个月（HR=0.73，P=0.01）。两组的24个月及36个月OS率分别为68.0% vs 58.5%和56.5% vs 47.6%。
图6 ADRIATIC研究的OS曲线
亚组分析显示，无论患者临床分期如何、既往cCRT方案如何以及是否接受过预防性脑放疗等，度伐利尤单抗治疗显示出一致的OS和PFS获益趋势。
4 度伐利尤单抗联合同步放化疗的LS-SCLC探索
在一项由中国学者主导的II期研究中，研究者对LS-SCLC患者接受度伐利尤单抗联合同步放化疗后辅助度伐利尤单抗治疗的疗效进行了探索。该研究共纳入了43例患者，中位随访时间为34个月，中位PFS为15.8个月，2年PFS率为36.6%，中位OS为32个月，2年OS率为67.1%，取得与LU-005相近的数据。
图7 同步放化疗联合免疫治疗的研究结果（不同研究之间无法进行直接对比）
5 DART研究
DART研究针对的是不可切除的局部晚期NSCLC患者，在无法耐受同步放化疗的情况下，接受度伐利尤单抗联合胸部放疗的疗效及安全性。符合要求的患者全部接受根治性胸部放疗（54-66Gy）联合度伐利尤单抗治疗，随后给予度伐利尤单抗维持治疗。主要终点为2年PFS率，次要终点包括2年OS率，ORR，安全性及耐受性，以及生物标志物ctDNA分析。
结果显示，PFS为14个月，1年PFS率为56%，2年PFS率为39%。
安全性方面，3/4级AE的发生率为21%（n=6），5级AE的发生率为6%，度伐利尤单抗剂量调整或停药的发生率为34%，肺炎及放射性肺损伤方面，3/4级发生率为8%，5级的发生率为5%。
6 LS-SCLC中同步加量与常规分割放疗的对比
在本次ASTRO大会上，中国学者公布了一项针对局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）同步加量对比常规分割放疗的开放标签、随机、非劣效性III期研究。该研究是一项中国学者主导的单中心研究，共入组了321名患者，按照1:1的比例随机分配至常规分割放疗组（PTV：60Gy/2 Gy/30F）或同步加量放疗组（PTV：50.4Gy/1.8 Gy/28F），联合同步或序贯EC方案（依托泊苷+顺铂/卡铂）化疗，主要终点为PFS。
结果显示，在56个月的中位随访时间中，常规分割放疗组（n=163）和同步加量放疗组（n=158）的中位PFS均为16个月（HR=1.00，95%CI：0.77~1.30，P=0.97）。两组的2年PFS率分别为42.7%和38.1%（非劣效性P=0.01）。
安全性方面，3~4级急性放射性肺炎发生率分别为7.6%和2.5%（P=0.030），其他急性毒副反应两组相似。证实同步加量放疗非劣效于常规分割放疗，同时具有更低的3~4级急性放射性肺炎发生率，表明同步加量放疗可考虑作为局限期小细胞肺癌的标准治疗。
探讨放疗技术前沿进展
随后，山东省肿瘤医院刑力刚教授、广东省人民医院潘燚教授和马斯特里赫特医学中心Dirk De Ruysscher教授就目前肺癌放疗技术指导临床实践中最新进展进行了深入的讨论与交流。
LungTech和LUSTRE等研究的数据显示，SBRT在中央型及周围型I期NSCLC患者中的有效性及安全性均得到了证实。对于这部分患者，尤其是无法手术的中央型早期NSCLC患者，SBRT治疗方案的优化问题一直备受关注。
对此，Dirk De Ruysscher教授首先发表了自己的看法，SBRT和大分割常规放疗（hypo-CRT）的应用，为无法手术的早期中央型NSCLC患者的治疗带来了希望。SBRT通过精确定位，可以将高剂量的放射线集中于肿瘤组织，患者通常只需要接受3-5次的治疗，就能在较短的时间内虚的客观的局部控制效果；而hypo-CRT通过单次治疗中放射剂量的增加，通过提高总剂量来增强疗效，对于中央型肿瘤同样能够取得一定程度的治疗改善。
图8 Dirk De Ruysscher教授参与讨论
LUSTRE研究中，SBRT组有11%的中央型病例出现了≥3级的毒性反应，而LungTech研究中，6.5%的患者报告了SBRT相关的≥3级的急性不良事件，19.4%的患者出现了≥3级的晚期不良事件。基于肿瘤本身的特点，以上两项研究中，随着随访时间的延长，部分患者会死于肿瘤或心血管风险，实际上，毒性反应的数据是被低估的，并且对于老年患者的影响仍然需要进一步探究。因此，在治疗过程中，毒性反应以及由此带来的不良转归和给患者带来的疾病及经济负担应当引起研究者的高度重视。治疗缓解与毒性反应之间的平衡，仍然需要研究者的动态评估和整体把控。
刑力刚教授表示，SBRT是中央型和周围型I期NSCLC患者的有效治疗选择，尤其是对于无法手术的中央型早期NSCLC患者，SBRT治疗方案的优化可以帮助患者在保证安全性的同时进一步实现治疗获益的提升。我认为，SBRT的优化可以着眼于放疗技术和生物评价两个层面。在技术层面上，自适应放疗，核磁引导放疗，质子重离子放疗和新型的生物引导放疗技术的应用，对于提高SBRT的精准性，实现个体化诊疗的获益提升都有十分重要的意义。
图9 邢力刚教授参与讨论环节
另一方面，在探索以SBRT为基础的联合治疗方案时，现有的多项研究已经证实了其与免疫治疗联合中的协同作用，而对于I期NSCLC患者而言，关于SBRT联合靶向治疗的获益潜力还需要进一步的前瞻性研究加以确证。这其中，关于预测疗效的潜在生物标志物还需要更多的研究来寻找答案。
SBRT序贯免疫及化疗的新辅助治疗模式在可切除局部晚期NSCLC患者中的治疗获益已经在SACTION-01研究中得到证实。基于该研究中的安全性数据，关于该联合治疗策略在临床实践中的优化及放疗获益人群的筛选成为了未来肺癌诊疗探索中的一大重点。对此，刑力刚教授指出，在单臂II期SACTION-01研究中，SBRT序贯替雷利珠单抗联合化疗可以在可切除NSCLC患者中产生较高的MPR和pCR率。未来，还会开展更多的针对SBRT序贯免疫治疗联合化疗的随机对照研究，来进一步明确这种联合治疗策略对于指导临床实践和帮助患者延长生存获益方面的积极意义。
图10 潘燚教授参与讨论环节
潘燚教授表示，随着精准治疗时代的来临，以SBRT为基础联合免疫治疗及化疗的围手术期治疗策略实现了早期NSCLC的pCR率和MPR率的显著提升。根据Lancet Oncology杂志2021年发布的一项研究数据显示，SBRT联合免疫疗法治疗早期NSCLC的MPR率达到了53.3%，pCR率达到了26.7%，与新辅助免疫加化疗的疗效相当。而在SACTION-01研究中，ITT人群的MPR率达到了76.1%，pCR率为52.2%；安全性方面，26%的患者出现了与新辅助治疗相关的≥3级不良事件，发生率明显高于新辅助化疗联合免疫治疗。其中，关于联合治疗策略的安全性及持久获益还需要未来开展进一步的研究进行探索。
Dirk De Ruysscher教授也分享了自己关于优化肺癌联合治疗策略的见解。他表示，以SBRT为基础的联合治疗策略在早期中央型NSCLC的疗效已经被证实，关于放疗获益人群的筛选及降低治疗相关不良事件的发生，我认为还有很长的路要走。现有的观察可以发现，合并不同类型基因突变的患者可能表现出截然相反的治疗结局，基于基因层面的异质性还需要更多的基础研究及评价标志物来明确。
ES-SCLC研究数据已经证实，阿得贝利单抗联合化疗序贯胸部放疗（TRT）可以显著延长患者的中位OS和中位PFS。对于胸部放疗在ES-SCLC一线治疗中的作用，以及放疗时机和剂量的优化问题，参与讨论的专家也发表了自己的观点。
潘燚教授表示，免疫治疗的加入改变了ES-SCLC患者以化疗为主的一线治疗格局，研究显示，免疫联合化疗的mOS超过了12个月，mPFS在5-6个月。基于放疗与免疫治疗间的协同作用，胸部放疗在ES-SCLC治疗中的疗效探索蕴藏着巨大的获益潜力。本次发表于柳叶刀子刊eClinicalMedicine上的II期研究数据显示，通过17.7个月的中位随访，中位OS达到了21.4个月，PFS为10.1个月，且安全性可控，其结果远超标准治疗的历史数据。而先前CheckMate 73L研究的数据显示，在进行同步放化疗的同时增加免疫治疗并未能改善患者的PFS结局。因此，关于免疫联合化疗序贯TRT治疗ES-SCLC的有效性及安全性，还需要进一步的研究来探索最佳的获益方案。
放疗是肺癌治疗中不可或缺的重要组成部分，与免疫治疗的联合策略是目前的研究热点之一。通过研究者的不懈努力和大量循证医学证据的累积，联合治疗策略在帮助患者实现局部控制的基础上，也必将会带来长远的生存获益。
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来源：医学界肿瘤频道
