摘要：2022 年 1 月 10 日，马里兰大学医学院公布了世界首例活人成功植入基因修饰的猪心脏的手术，57 岁的心脏病患者大卫·贝内特（David Bennett）接受了一颗经过多重基因编辑的猪心脏以挽救生命。但不幸的是，同年 3 月 8 日，大卫·贝内特就因病情

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

2022 年 1 月 10 日，马里兰大学医学院公布了世界首例活人成功植入基因修饰的猪心脏的手术，57 岁的心脏病患者大卫·贝内特（David Bennett）接受了一颗经过多重基因编辑的猪心脏以挽救生命。但不幸的是，同年 3 月 8 日，大卫·贝内特就因病情恶化而不幸去世，这颗转基因猪心脏仅让他的寿命延长了 2 个月。

2023 年 6 月 29 日，负责这项人体移植猪心脏手术的研究团队在国际顶尖医学期刊《柳叶刀》上发表了题为：Graft dysfunction in compassionate use of genetically engineered pig-to-human cardiac xenotransplantation: a case report 的研究论文。该研究报告了关于世界首例活人猪心脏异种移植的详细分析，揭示了第一次成功将基因修饰的猪心脏移植到人类患者身上但最终导致该患者出现心力衰竭的具体原因。

2023 年 9 月 22 日，马里兰大学医学院宣布，一名 58 岁男性成为世界第二例接受基因修饰的猪心脏器官移植的病人，该移植手术于 9 月 20 日完成，患者在移植猪心脏后，可以自主呼吸，且该心脏能够在没有任何辅助设备帮助的情况下发挥功能。

这位名为Lawrence Faucette的 58 岁男性因心力衰竭而入院治疗，但他由于存在血管疾病和内出血并发症，无法接受捐赠的人类心脏进行移植，FDA基于“同情使用”计划，批准了这项实验性猪心脏异种器官移植手术。

然而，该患者于 10 月 30 日不幸去世，也就是在完成猪心脏移植移植手术后存活了约 40 天，未超过首例猪心脏移植患者的存活时间。

2025 年 1 月 8 日，研究团队在国际顶尖医学期刊Nature Medicine上发表了题为：Transplantation of a genetically modified porcine heart into a live human 的研究论文【2】。该研究报告了关于世界第二例活人猪心脏异种移植的详细分析。

该团队在之前将基因修饰的猪心脏移植到活人体内的心脏异种移植的经验基础上，尝试通过选择更健康的受体（人类患者）以及对供体（提供器官的猪）进行更灵敏的潜在人畜共患病原体筛查，以期望取得更好的结果。

研究团队将一颗基因编辑的猪心脏移植到了这名 58 岁的男性患者体内，该猪心脏同样来自 Revivicor 公司，提供这颗心脏的猪被编辑了 10 个基因——敲除了 3 个猪的基因，以消除猪细胞中的α-半乳糖苷寡糖，从而减轻人体免疫系统对猪心脏的严重排斥反应，还敲除了一个控制猪心脏大小的基因，防止猪心脏体积过大，并敲入了 6 个人类基因，以提高人体免疫系统对猪心脏的接受度。

这名 58 岁的男性患者因缺血性心肌病导致了心力衰竭，且病情不断恶化，但他由于存在血管疾病和内出血并发症，不符合接受标准的晚期心力衰竭治疗条件，无法接受捐赠的人类心脏进行移植。

在接受基因修饰的猪心脏移植后，该患者还接受Tegoprubart治疗，这是一种抗 CD40L 单克隆抗体，能够抑制细胞和抗体介导的免疫反应，创造更具耐受性的免疫环境。

猪心脏在移植到患者体内后，在移植后的最初几周内具有良好的收缩和舒张功能。但随后，这个猪心脏发生了快速进展的舒张性心力衰竭、双心室壁增厚，并最终几乎完全丧失了收缩功能，因此，研究团队在移植后第 31 天给该患者启动了体外膜肺氧合（ECMO）。鉴于这些挫折，患者在 40 天后选择转为临终关怀。

与首例基因修饰的猪心脏器官移植患者一样，组织学检查未显示明显的免疫细胞浸润，但提示毛细血管内皮损伤伴间质水肿和早期纤维化。研究团队在异种移植中未观察到猪巨细胞病毒（PCMV）复制的证据。这项研究提示我们，还需要克服抗体介导的排斥反应，以进一步推动异种器官移植领域的发展。

相关阅读：首例活人接受基因修饰的猪心脏器官移植后的研究报告

分析显示，在移植后的最初几周内，该患者的超声心动图显示移植心脏的功能良好，心血管和其他器官系统功能持续，没有出现急性排斥反应的迹象。然而，患者在术后第 47 天发生舒张性心力衰竭，术后第 50 天，心内膜活检显示毛细血管受损，伴有间质水肿、红细胞外渗、罕见的血栓性微血管病变和补体沉积。

研究团队分析，可能有好几个相互重叠的因素导致了患者的心力衰竭，其中包括他在移植前身体健康状况不佳，导致他的免疫功能严重受损。这也限制了在异种移植临床前研究中有效的抗排斥方案的使用，因此患者可能更容易受到免疫系统产生的抗体对器官的排斥。

此外，静脉注射免疫球蛋白也可能导致心肌细胞受损。在移植后的第二个月，该患者被注射了两次免疫球蛋白，以帮助预防感染，这也可能引发针对猪心脏的免疫反应。

最后，研究团队还调查了猪心脏中一种被称为猪巨细胞病毒（PCMV）的潜伏病毒的存在，这种病毒可能导致移植功能障碍。病毒的激活可能是在患者减少抗病毒治疗方案以解决其他健康问题之后发生的。这可能引发了引起细胞损伤的炎症反应。但没有证据表明病毒感染了病人或扩散到心脏以外的器官。对此，研究团队已经开发了改进的 PCMV 检测方案，用于灵敏地检测和排除潜伏病毒，以便将来进行异种器官移植。

总的来说，这两项研究详细分析了导致世界首例和第二例基因修饰的猪心脏异种移植人类患者死亡的病因，从中吸取到宝贵的经验教训，这将更好地为未来的异种器官移植提供信息和依据。

论文链接：

1. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)00775-4/fulltext

2. https://www.nature.com/articles/s41591-024-03429-1

来源：二哈爱科学