摘要：佳学基因等机构对七名来自隐性遗传和散发性家系的dHMN诊断患者进行了外显子组/基因组测序。外显子数据通过GENESIS平台提供的生物信息学工具进行分析，该平台是一个基于网络的协作软件，包含约17,000个来自不同表型患者的完整外显子组/基因组数据，其中包括约2

佳学基因等机构对七名来自隐性遗传和散发性家系的dHMN诊断患者进行了外显子组/基因组测序。外显子数据通过GENESIS平台提供的生物信息学工具进行分析，该平台是一个基于网络的协作软件，包含约17,000个来自不同表型患者的完整外显子组/基因组数据，其中包括约2,500名运动性和运动-感觉神经病患者，如沙科-玛丽-图斯病（CMT）患者。所有患病个体中均未发现已知CMT或dHMN基因的致病变异。通过GENESIS平台采用严格的筛选方法，针对预计会影响蛋白质功能的稀有等位基因进行了筛选。筛选的标准包括：gnomAD中的小等位基因频率（MAF） 3），以及根据多个预测工具预测为致病变异，其中包括佳学基因自行开发的机器学习算法（MAVERICK）。运动神经元致病基因鉴定基因解码在九个被诊断为上位神经元受累的dHMN家系中鉴定出了双等位基因COQ7（NM_016138）变异，扩展了COQ7突变的临床表型。这三大类家系（家系1–3）是在GENESIS平台上发现的，而七个额外家系（家系4–9）则通过协作匹配方法发现。家系1来自威尔士，家系2来自美国，家系3–9来自巴西，其中包括一名亚马逊土著患者（家系3；图1A）。

在远端遗传性运动神经病家系中鉴定出双等位基因COQ7变异

（A）显示了九个家系的家谱，11名携带双等位基因COQ7变异的受影响个体。
（B和C）示意图展示了变异在cDNA（B）和蛋白质（C）水平的位置。
（D）通过AlphaFold预测的人类COQ7蛋白的三维结构模型（Q49A71_HUMAN），并通过PyMOL进行可视化。患者突变的氨基酸残基以红色显示，线粒体靶向信号（MTS）标注为红色，铁蛋白样超家族以蓝色表示。
（E）展示了不同物种之间蛋白质的比对，突变位点用红色高亮显示。MTS = 线粒体靶向信号。

家系1的先证患者在c.319C>T; Arg107Trp位点为纯合子，该变异此前已被报告在CoQ10缺乏症的致死病例中与功能丧失变异共同存在，并被认为是致病性的。9 在家系2中，新的复合杂合变异c.197T>A; Ile66Asn和c.446A>G; Tyr149Cys在两名受影响的个体中与疾病呈共分离关系。对未受影响的兄弟姐妹进行的分离分析确认这些变异是转座的。家系3的索引患者为复合杂合子，携带c.197T>A; Ile66Asn（与家系2中发现的相同变异）和c.319C>T; p.Arg107Trp（与家系1中发现的相同变异）。家系4的索引患者在c.161G>A; p.Arg54Gln位点为纯合子；该变异最近在一例具有神经肌肉表型的病例中被报告，但未进行电生理学研究以确认神经病变。12 家系5–9的三名患者共享相同的新的纯合子功能丧失变异c.3G>T; p.Met1?。这些dHMN变异位于蛋白质的不同区域，包括线粒体靶向信号（MTS）和铁蛋白样超家族结构域。大多数变异（p.Met1?、p.Arg107Trp和p.Ile66Asn）在不同家系之间共享（图1B和C）。变异和分离分析已通过Sanger测序得到确认。

佳学基因收集的病列队列包括来自九个家庭的11名患者。最近一次临床检查时，患者的平均年龄为47岁，年龄范围为17至60岁。所有患者目前仍然存活。五名为男性，六名为女性。总共有八名患者来自巴西，其中一名是土著血统。另一名患者来自威尔士，还有一户家庭来自美国。两例患者有家族史，所有资料记录全面的患者通过表格描述了其临床特征。相反，九例患者是散发性的。最常见的诊断是远端遗传性运动神经病（dHMN）（11例中的10例），部分患者伴有额外的近端（3例）和上运动神经元受累（9例）。其中一名患者在神经传导检查中表现出额外的感觉缺损，被归类为轴索型Charcot-Marie-Tooth病（CMT2）。作为长期存在的，如果不是先天性的慢性运动神经病的表现，10例中的9例患者表现出足部畸形，通常是高弓足和锤状趾。在20岁前，所有患者均报告出现行走和跑步困难，导致学校体育成绩受损，只有一例患者例外。六名来自八名患者报告了精细运动技能的额外困难，这些问题大多在三十岁左右出现。感觉症状（有或没有）并不是常见症状的一部分，且在检查时，患者中没有一位正在服用神经病理性疼痛的药物。临床上主要的表型表现为远端瘫痪和萎缩，主要影响下肢。然而，在九名接受检查的患者中，有八名患者还观察到手部内在肌肉的轻度至中度无力，且三名患者出现了近端无力的起始。九名患者中七名在踝部的深腱反射缺失；然而，在八名患者中，膝腱反射和上肢反射呈现亢进。10名患者中有4名报告肌肉张力增加（痉挛），另外四名患者出现了锥体束体征。总的来说，11名患者中有9名携带COQ7双等位基因突变的个体表现出上运动神经元受累的迹象。四名患者，均为纯合c.3G>T; p.Met1?变异的携带者，表现出额外的小脑共济失调迹象。在这些患者中，有两名表现出与小脑萎缩一致的MRI异常。相反，仅有一名个体观察到传入性共济失调。其他轻微的感觉受累临床表现包括四名（共九名检查患者）感知障碍、三名患者的远端位置感减弱和三名患者的远端下肢针刺感减少。作为附加特征，三名无关患者出现了慢性进行性听力丧失。与其他线粒体谱系疾病不同，没有一位患者报告出现视神经萎缩、白内障或糖尿病。两名携带纯合c.3G>T; p.Met1?变异的患者描述了认知障碍和学习困难。另一名患者在儿童时期出现了未明确分类的癫痫发作。神经传导检查最近一次在平均37岁（17至51岁）时进行，显示出一种长度依赖性的、缓慢进展的轴索型运动神经病，主要影响下肢。仅有一名个体出现了感觉受累，且随着时间推移显示为进行性变化（观察间隔：13年）。在遗传诊断后，家系2的患者（II.2）接受了低剂量COQ10的口服补充，但在未观察到任何效果后，她自行停药。

来源：科技公式