摘要：随着胆道外科现代诊疗体系的建立与科学研究范式的转变，无论是良性还是恶性胆道疾病，均已进入精准化、个体化、全程化及多学科协作的诊疗和研究阶段。然而胆道外科医师仍面临着两大困境：（1）外科技术在降低良性胆道疾病致残率、提高胆道肿瘤患者生存率方面进入了瓶颈期；（2）
文章来源：中华外科杂志, 2025, 63(01)
摘要
随着胆道外科现代诊疗体系的建立与科学研究范式的转变，无论是良性还是恶性胆道疾病，均已进入精准化、个体化、全程化及多学科协作的诊疗和研究阶段。然而胆道外科医师仍面临着两大困境：（1）外科技术在降低良性胆道疾病致残率、提高胆道肿瘤患者生存率方面进入了瓶颈期；（2）对于“切胆保胆”“如何减黄”等临床争议，传统的临床研究似乎难以给出确切答案。借鉴系统生物学的理念，作者提出了“胆道生态系统”的概念框架：胆管是丛林，血管、淋巴管、神经和免疫系统是土壤，干细胞是种子，胆汁是河流，肝细胞是河流的发源地。良恶性疾病具有动态转化的特征；不同部位的胆管构成“大”环境，胆汁形成“小”环境，不同细胞组成“微”环境；细胞亚群具有不同状态及多样性， 并受复杂分子信号网络的调控。作者据此进一步凝练了胆道外科的若干关键科学问题，提出了优化研究范式的建议，旨在从全局视角推动学科交叉融合，推动胆道外科临床及转化研究。
我国胆道疾病病种复杂、患者基数庞大、治疗负担沉重。胆道系统疾病（如急性胆管炎、胆瘘、胆道出血等）常具有多变、易变和突变的特点。尤其在胆道外科危重症患者中，胆汁淤积、感染、出血（缺血）和肝功能衰竭常形成难以逆转的恶性循环。早在2006年，黄志强院士即提出，胆道不仅是“通与不通”的排泄管道，更应将其视为独立的“器官”来进行整体、系统的研究 ［ 1 ］ 。
近年来，胆道外科技术朝着安全、精准的方向发展，尤其是腹腔镜及机器人辅助手术在全球范围内蓬勃开展。但与此同时，我们也看到，胆道外科仍存在两个难题：（1）虽然外科技术越来越精湛，但复杂良性胆道疾病的致残率、胆道恶性肿瘤患者的生存率逐渐进入平台期；（2）对于“切胆保胆”“如何减黄”等问题，传统的临床研究模式似乎难以得出令人信服的答案。在外科工业革命的5.0时代，出现了以生命组学、人工智能和体外细胞重编程为代表的新兴前沿技术，细胞解剖学、分子解剖学让传统的外科解剖学进入了更高维度，并带动了精准医学、整合医学等科学范式的变革，我们也愈发体会到应基于系统思维审视胆道外科疾病背后的生物学特征。借鉴近年来“肿瘤微环境”“微生理系统”的理念 ［ 2 , 3 ］ ，我们尝试提出“胆道生态系统”的概念框架。
一、胆道生态系统的定义与内涵
将胆道系统视为“器官”已是共识，但对各类良恶性胆道疾病的研究往往停留在单一病种、单一阶段、单一手段的视角。以先天性胆管囊肿为例，它与巴雷特食管同为癌前病变，但炎-癌转化机制研究远落后于后者，临床实践中“发现即手术”是否正确？另一方面，它又常同时累及肝内、肝外扩张胆管，解除胰液反流与彻底切除胆管孰轻孰重？如何预防继发胆肠吻合口狭窄？
胆道生态系统概念的提出旨在突破传统外科的瓶颈，以便更加深入地理解胆道疾病的系统性、连贯性，进一步丰富胆管树作为解剖器官的内涵。胆道生态系统强调不同细胞组分、理化成分之间的物质传输、信号转导和能量流动，强调这些要素间的相互关联、协同变化（如胆管上皮细胞与周围微环境细胞的互相作用），强调干细胞发育、代谢、免疫、神经和内分泌等共同组成的动态调控网络。从轴向来看，该系统从肝内胆小管延伸至肝外胆管末端；从径向来看，则包括了胆汁、胆管壁、胆管周围血管丛、胆管周围淋巴管、淋巴结等；从边界来看，胆道生态系统又与肝脏、胰腺及十二指肠在发育上互通、功能上互联。
具体来看，在胆道生态系统的核心要素中，胆管是丛林，血管、淋巴管、神经和免疫系统是土壤，干细胞是种子，胆汁是河流，肝细胞则是河流的发源地。胆道疾病从慢性到急性、从良性到恶性，具有连续、动态的时空维度；不同部位的胆管构成“大”环境，胆汁形成“小”环境，不同细胞组成“微”环境，特定胆道病变同时受到3个环境层次的复杂调控；在胆道生态系统的病理生理变化中，各种细胞类型具有不同状态（稳态、振荡、扰动、失衡），展现出丰富的亚群多样性，并具有精细级联的分子信号网络（ 图1 ）。以此作为出发点，我们更易理解胆道疾病的复杂性、异质性，也有助于我们从全局视角凝练胆道外科诊疗中具有共通属性的关键科学问题，探索核心机制，突破诊疗瓶颈。
图1胆道生态系统示意图
二、基于胆道生态系统探索关键科学问题
（一）如何理解结石成因？
胆结石是胆道生态系统最常见的沉积物、污染物。在结石成因的研究中，脂质代谢理论曾一度占据主导地位，而免疫学和生命组学等前沿学科的兴起使更深入的研究成为可能。如万例队列的全基因组-蛋白质组关联分析捕捉到了与胆结石发病具有因果关系的反式蛋白质数量性状基因位点rs212100 ［ 4 ］ ；作为天然免疫屏障的中性粒细胞也可扮演“双刃剑”，形成细胞外诱捕网促进胆囊成石形成 ［ 5 ］ 。这些发现对于我们识别易感人群、研发预防结石的药物具有重要意义。尤其是随着蛔虫症发病率下降，许多肝胆管结石难觅病因，借助组学技术，类似于低磷脂相关胆结石综合征（ ABCB4突变）这类罕见疾病的易感人群有望成为靶向药物的潜在获益人群 ［ 6 ］ 。2016年， Nature子刊的一篇综述文末甚至颇为夸张地讲道：尽管外科手术是胆囊结石的治疗基石，但未来这将是错误的选择 ［ 7 ］ 。随着奥贝胆酸、司拉德帕等胆汁酸调节药物在原发性胆汁性胆管炎领域的应用 ［ 8 , 9 ］ ，未来有望实现胆石症的精准治疗。
（二）如何认识炎-癌恶性转化？
慢性炎症是胆道生态系统最常见的异常变化。胆囊结石、胆囊息肉、胆管囊肿等炎症病变患者远多于胆道肿瘤患者，且年轻化趋势显著。在代谢异常、衰老等全身副炎症状态加剧的背景下 ［ 10 , 11 ］ ，胆道慢性炎症也成为复杂的系统疾病。是否手术、何时手术、如何手术，以及令人困扰的“意外胆囊癌”争议 ［ 12 ］ ，均共同指向了炎-癌转化——对胆道生态系统最具威胁的病变 ［ 13 ］ 。
不同于乙肝病毒相关肝癌、幽门螺杆菌相关胃癌，胆道炎-癌转变尚无确定性因果事件。在多阶段、多步骤的炎-癌转化进程中，若是基因突变驱动了胆道肿瘤发生，如何解释良性胆管囊肿组织中的 KRAS突变 ［ 14 ］ ？若是表观遗传相关细胞谱系转变驱动了肿瘤发生，许多慢性炎症伴随的胃肠化生岂不应被划为癌前病变？我们应如何解析基因变异与细胞表型转换的协同致癌进程 ［ 15 ］ ？我们团队的前期研究发现，在慢性胆囊炎阶段已出现细胞谱系转换及微环境重塑等类似于肿瘤的事件，但染色体拷贝数异常可能是炎-癌转化的早期信号 ［ 16 ］ ，并可通过分析外周血游离DNA检出 ［ 17 ］ 。目前尚缺乏成熟的胆道肿瘤尤其是胆囊癌的成瘤动物模型，成为胆道肿瘤炎-癌转化研究滞后的重要原因，而基于类器官芯片的共培养系统有望成为解析炎-癌转化中胆管上皮细胞和微环境相互调控的重要工具 ［ 18 ］ 。我们团队前期研究结果初步证实，在肠化生的人组织来源良性胆囊类器官中引入 KRAS G12D 突变，可较快地诱导类器官发生炎-癌转化 ［ 16 ］ 。
（三）如何理解胆管树的发育过程？
胆道系统解剖复杂、先天性变异多、发育相关疾病常见、肿瘤细胞谱系多样，均指向了胆管树发育这个“总开关” ［ 19 , 20 ］ 。近期， Cell刊发的文章指出应回归胚层发育时期解析肿瘤细胞的层级结构 ［ 21 ］ 。借助于细胞谱系示踪及单细胞组学技术，我们可从更高分辨率的图像上动态解析肝胆胰的发育过程 ［ 22 ］ 。然而，相比于其他器官，对胆道系统发育的研究明显匮乏。以胆囊为例，近年来仅有一项研究利用全长转录组测序在 Foxa2转基因小鼠中初步揭示了E9.5时期胆囊原基的特征 ［ 23 ］ ，并发现它表达诸多肝脏特异标志物。尽管研究深度尚显不足，但已为我们理解临床中胆囊的肝样腺癌提供了新的视角。我们曾在国内报告胆管周围囊肿疾病，它可能也与胆管周围腺体的异常发育有关 ［ 19 ］ 。制约进一步深入研究的一大瓶颈是目前对胆管发育的特异转录因子及其激活关闭阶段尚不明确，新兴的体外诱导多能干细胞重编程技术有望更便捷地为我们找到答案 ［ 24 ］ 。
（四）如何理解胆道系统干细胞亚群及其生态位？
在胆道外科实践中，如何诊断混合型肝细胞-胆管细胞癌，如何区分大、小胆管起源的胆管癌，是否应区分中央型肝内胆管癌和肝门部胆管癌，均是常见争议话题 ［ 25 ］ ，其根源均指向了胆道系统的干细胞亚群。大胆管特有的胆管周围腺体、壶腹部的Brunner腺体已被证实为胆管树特有的干细胞生态位，且胆管周围腺体与LGR5 +小肠隐窝具有极为相似的层次结构 ［ 26 , 27 ］ 。蓬勃发展的空间组学和类器官技术将帮助我们进一步解析干细胞亚群的时空特异性。
令人欣喜的是，胆道干细胞临床应用潜力巨大。胆囊切除术后胆管损伤、肝移植相关胆管狭窄、大范围肝切除术后肝功能衰竭均是胆道外科的难题 ［ 28 ］ 。我们已可利用胆管细胞来源类器官修复胆管损伤 ［ 29 ］ ，利用肝细胞来源类器官逆转肝功能衰竭 ［ 30 ］ ，还能将胆囊上皮细胞改造分化为胰岛素分泌的β细胞 ［ 31 ］ ，胆道外科领域细胞移植的新篇章已经开启。
（五）如何认识胆汁的生态景观？
在胆汁3%的非水成分中，各类脱落细胞、胆汁酸、代谢物、微生物等组成了胆道生态系统复杂特殊的生态景观。在胆道外科中，复杂胆道感染、对术前减黄的争议、胆肠吻合口狭窄、癌性胆汁渗漏继发种植转移等一系列问题，共同指向了胆汁特殊的生态，胆汁各成分对于胆管上皮细胞的具体影响尚无明确答案。此外，由于肝外胆道肿瘤组织小、活检难，而胆汁引流已是常规，胆汁也成为我们了解胆道肿瘤的第一道窗口。
我们团队前期基于良恶性胆道疾病的胆汁脱落细胞成功构建了类器官库，并系统描述了胆汁中游离DNA的基因组变异特征 ［ 32 ］ 。但仍有一些基本问题亟待回答：胆汁脱落细胞和原位细胞有何不同？它们离开组织微环境如何生存？如何区分炎症和肿瘤特异的胆汁代谢物？胆汁如何协助形成上皮内定植菌群？胆汁代谢物如何调控胆道肿瘤免疫微环境 ［ 33 ］ ？未来新兴的类器官芯片共培养及空间和单细胞代谢组学等技术，有望解答这些困惑。
（六）如何认识特定解剖区域的细胞生态位？
胆道生态系统不仅包括胆管系统，还包括周围的血管微循环、神经丛、淋巴免疫系统及肝门板结缔组织等复杂的解剖环境，构成了胆道生态系统的土壤。胆道术后胆管狭窄、胆道肿瘤对血管和神经侵犯、胆管癌如何清扫淋巴结等诸多争议均与这些“土壤”相关 ［ 25 , 26 , 27 , 28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 ］ 。近年来，以“肿瘤微环境”为代表的细胞维度微环境已是热门概念，但多忽视了显微解剖层面的组织学背景特征。未来结合病理大切片分析、激光捕获显微切割技术及空间转录组学测序有望解析胆道系统特定解剖区域的细胞生态位。
值得关注的是，新兴生命组学技术也赋予了一些特殊细胞类型新的内涵。如一些胆管细胞亚群具有特定的免疫调控功能 ［ 16 ］ ；胆管簇细胞和胆管纤毛细胞均被视为胆道系统重要的化学感受器 ［ 34 , 35 ］ ；炎症状态下的胆管神经内分泌样细胞则活跃地参与胆管的神经-免疫与激素调控 ［ 36 ］ ；门静脉周围成纤维细胞构成了胆管纤维化的第一道屏障 ［ 37 ］ 等。这些新的内涵为我们理解胆汁淤积、胆管缺血缺氧、炎症纤维化等基本病理过程开拓了思路。
三、聚焦科学问题，积极转变胆道外科研究范式
目前，胆道外科纯技术研究越来越难发表在高水平期刊。新任美国外科学会主席史蒂文·斯坦教授在就职演说中提及 Annals of Surgery等外科期刊要更加关注外科学领域的高水平基础研究 ［ 38 ］ 。在现阶段，我们应更加回归制约临床实践的关键科学问题，积极转变胆道外科的研究范式。
（一）培养高水平外科医师科学家，打造高质量胆道外科专病队列
陈国强院士近日系统论述了国家自然科学基金资助临床研究的实施路径，特别强调要释放临床科学家的精力、时间和创造活力 ［ 39 ］ 。美国外科学会也呼吁将医师科学家的培养作为系统工程 ［ 40 , 41 ］ 。正视高水平研究的漫长、艰苦，对“大国工匠”和“医师科学家”进行分类评价，培养一批专注临床科研的胆道外科医师是提升领域研究水平的首要条件。目前，国内各大肝胆外科中心已陆续设置了专门的临床研究中心和研究型病房，建立了研究型医师及护理团队，逐步落实了人员、平台和经费保障。
刘允怡院士曾多次呼吁构建高质量的肝胆外科专病队列，并从临床病例队列延伸到生命组学队列。在此过程中，研究者需关注：病例队列是否遵循了通用的报告指南 ［ 42 ］ ？胆道外科的术式描述、并发症定义是否采用了通用规范 ［ 43 , 44 ］ ？手术相关并发症发生率是否高于国际多中心的基准数据 ［ 45 ］ ？近年来， The New England Journal of Medicine已开始要求外科研究者提供每例患者的原始临床资料，并在拟录用前进行数据飞行检查，以确保研究的科学性、真实性和规范性。但以胆道肿瘤为代表的复杂胆道疾病整体发病率较低，病例入组缓慢，开展随机对照临床试验难度极大。因此，构建高质量、安全智能的国家级数据库，打破数据壁垒，集成病例优势，并优化论文署名考评机制势在必行。
（二）重视高水平研究方法训练，开展多学科深层次合作的研究
目前，统计分析病例、跑组学数据流程、做一些小型套路化机制研究对于我国年轻胆道外科医师已非难事，但距离国际高水平学术成果仍差距较大。这需要我们不断深思胆道外科的关键科学问题，保持研究品位、研究定力，而非一味追逐“速成”的热点。更要在研究中发扬工匠精神，不遗余力地详细记录原始数据，严格地质控研究方法，多维验证实验结论。以组学研究为例，近年来，在诸多高水平学术期刊发表的单细胞转录组测序相关研究中，对于数据集整合、轨迹分析等关键分析步骤，要求多种方法交叉验证已是常态。
目前，多学科诊疗、疾病全周期管理已是临床共识。与此同时，多学科研究更是大势所趋。国家自然科学基金委早年通过改革更新申报代码，打破了泾渭分明的学科分类，目前的创新群体等项目更是通常由临床和基础团队联合申报。深化胆道外科的多学科研究，不仅要求外科医师成为临床病例、生物样本的提供者，更要积极从临床中凝练具体科学问题，构建新技术、新疗法的队列，并理解运用生物信息学、分子生物学的研究思路，走好转化医学研究的“第一公里”和“最后一公里”。以本单位为例，长期以来发挥“院所合一”的集成优势，积极开展平行同步的“临床试验队列+生命组学队列+类器官模型队列”，据此生成多维数据，初步构建了“治疗效果评价+标志物鉴定+耐药机制解析”的多尺度、跨学科研究范式，临床与基础研究团队互为出口、互相赋能、共享成果。
四、结语及展望
面对传统外科与新质科学生产力的碰撞交融，我们尝试提出“胆道生态系统”的思维范式，为连续、动态、整体地审视良恶性胆道疾病提供了初步的理论框架，基于此，未来仍有许多科学问题亟待深入探索，包括但不限于：（1）如何理解胚胎阶段胆道生态系统的形成？（2）如何认识生理状态下不同区域胆管树的异质性？（3）如何认识生理及病理状态下胆管树干/祖细胞生态位的时空特征？（4）胆汁如何调控影响胆管上皮细胞及微环境组分？（5）跨物种的胆道生态系统有何差异？随着类器官、时空组学及实时示踪成像等前沿技术不断发展，必将为这些问题带来曙光，并最终反哺临床，破解结石预防、狭窄修复、癌变预警、肿瘤靶向等系列难题。
展望未来，海量生物医学数据和前沿工程技术将引领胆道外科朝着数字化、微创化、精准化、个性化的方向深入推进，焕发新的活力，也将赋予“胆道生态系统”新的维度和内涵。让我们不断深入学科交叉融合，剖析良恶性胆道疾病的发生发展，凝练诊疗瓶颈背后的共性关键科学问题，拥抱新工具、新范式，携手驱散胆道外科大厦头顶的乌云，让胆道生态系统山清水秀，让中国胆道外科的成就成为国际舞台的闪亮名片。
参考文献【略】
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