中山大学携手南开大学，工程化纳米颗粒为癌症治疗带来新希望

摘要：缺氧性肿瘤在低氧环境中的适应能力支持了肿瘤的生存和对治疗的抵抗力，因此，给癌症治疗带来了巨大挑战。自噬对线粒体的选择性降解是一种有助于维持缺氧肿瘤细胞平衡的重要机制。在这项研究中，团队开发了一种偶氮羰基炔修饰的超分子白蛋白纳米粒子，该纳米粒子可共同释放羟氯喹和

【导读】缺氧性肿瘤在低氧环境中的适应能力支持了肿瘤的生存和对治疗的抵抗力，因此，给癌症治疗带来了巨大挑战。自噬对线粒体的选择性降解是一种有助于维持缺氧肿瘤细胞平衡的重要机制。在这项研究中，团队开发了一种偶氮羰基炔修饰的超分子白蛋白纳米粒子，该纳米粒子可共同释放羟氯喹和线粒体靶向光敏剂，旨在通过调节有丝分裂诱导级联氧化应激，从而治疗缺氧性肿瘤。

2025年1月11日，中山大学药学院（深圳）陈洪中教授和南开大学化学学院郭东升教授等团队在期刊《Nature Communications》上合作发表了题为“Engineered hypoxia-responsive albumin nanoparticles mediating mitophagy regulation for cancer therapy”的研究论文。研究结果表明，羟氯喹介导的有丝分裂阻断与线粒体靶向光敏剂相结合，对缺氧性肿瘤的级联放大氧化应激非常有效。

关于缺氧性肿瘤

有丝分裂对肿瘤的影响十分复杂。缺氧肿瘤细胞的存活或死亡，与有丝分裂调节剂的浓度和相互作用密切相关。此前，团队报道了一系列基于氮杂炔（AC4A）的缺氧反应超分子治疗平台。通过设计适当的化学键，可将AC4A修饰到HSA（人血清白蛋白）表面，从而获得HSA-AC4A。HSA-AC4A保留了HSA原有的生物相容性和肿瘤靶向特异性，同时由于大环钙钛矿的修饰，可实现药物的定量和配比包封。

在这项研究中，团队设计了一种AC4A修饰的超分子白蛋白纳米粒子（SHC4H）来治疗缺氧性肿瘤。研究结果表明，SHC4H+hv疗法通过不同的细胞死亡途径对B16、4T1、PANC1（表达caspase-3）和MCF-7（caspase-3缺陷）缺氧性肿瘤有很好的治疗效果。SHC4H通过协调线粒体破坏和有丝分裂调节，级联放大氧化应激，为缺氧性肿瘤治疗提供了一种有效的策略。

SHC4H的制备过程和缺氧条件下的抗肿瘤机制示意图。

在PANC1皮下肿瘤和4T1正位乳腺癌模型中的抗肿瘤疗效

SHC4+hv和SHC4H+hv治疗组都显示出更好的4T1肿瘤抑制效果，而小鼠体重没有显著变化。与单独使用SHC4+hv相比，SHC4H+hv治疗组的肿瘤抑制效果更佳。接受SHC4H+hv治疗的小鼠存活率明显更高，在第60天达到80%。此外，H&E染色显示，SHC4H+hv治疗后主要器官无明显病理损伤。经PBS处理的健康小鼠、经SHC4H处理的健康小鼠和经SHC4H+hv治愈的肿瘤小鼠的血常规和生化分析均未发现任何差异，这突出表明团队的制剂具有极佳的生物安全性。

MCF-7肿瘤小鼠模型的体内肿瘤缺氧成像性能和抗肿瘤疗效。

总结

1. 研究报告了一种缺氧响应超分子白蛋白基纳米粒子SHC4H，可有效装载等比例的SMNB和HCQ，将药物精确输送到缺氧肿瘤并确保缺氧反应释放。

2. SHC4H的缺氧反应成像能力得到证实，有助于检测缺氧肿瘤和实时监测治疗过程。

3. 评估SHC4H+hv治疗的临床潜力，在其他类型缺氧肿瘤中实验显示良好细胞毒性作用，能显著抑制肿瘤生长，但需针对不同细胞类型调整SMNB与HCQ比例。

4. 研究表明，SHC4H+hv治疗通过氧化应激级联放大有效抑制缺氧性肿瘤，光照射前HCQ破坏溶酶体功能抑制有丝分裂，辐照后SMNB产生大量ROS引发线粒体凋亡和有丝分裂，缺氧诱导和ROS诱导的有丝分裂导致氧化应激风暴。

5. 今后计划进一步研究SMNB与其他自噬抑制剂联合或敲除关键分子抑制有丝分裂的治疗效果，以拓宽研究范围，深入理解有丝分裂在氧化应激和细胞凋亡中的具体机制，揭示有效治疗策略改善癌症治疗效果。

参考资料：

1.Helmlinger, G. et al. Interstitial pH and pO2 gradients in solid tumors in vivo: high-resolution measurements reveal a lack of correlation. Nat. Med. 3, 177–182 (1997).

2.Wei, X. et al. Mechanisms of vasculogenic mimicry in hypoxic tumor microenvironments. Mol. Cancer 20, 7–24 (2021).

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