有效且安全！国外学者发文：感染预防和癌症治疗有前景的方法

摘要：用于信使核糖核酸（mRNA）递送的脂质纳米颗粒（LNPs）已取得显著进展，但脂质纳米颗粒介导的脱氧核糖核酸（DNA）递送在临床上仍面临诸多挑战。

【导读】用于信使核糖核酸（mRNA）递送的脂质纳米颗粒（LNPs）已取得显著进展，但脂质纳米颗粒介导的脱氧核糖核酸（DNA）递送在临床上仍面临诸多挑战。

1月13日，美国贝勒医学院研究人员在期刊《Molecular Cancer》上发表了研究论文，题为“Lipid nanoparticles deliver DNA-encoded biologics and induce potent protective immunity”，本研究中，研究人员对用于递送 DNA 编码生物制剂的各种脂质纳米颗粒（LNP）配方进行了比较，评估了它们在不同模型中的表达效力以及由 LNP 包封的 DNA 产生的保护性免疫。莫德纳（Moderna）的 Spikevax mRNA 疫苗所使用的 LNP 配方（LNP-M）显示出稳定的纳米颗粒结构、高表达效率和低毒性。LNP-M 递送的抗 p53R282W 抗体的长期抗肿瘤效果依赖于记忆 CD8+T 细胞反应以及抗原提呈细胞向 CD8+T 细胞增强的 MHC-I 信号传导。这些结果突显了 LNP-M 作为提供 DNA疫苗和癌症免疫治疗的一个有前景且有效的平台。

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02211-8#Sec32

研究背景

脂质纳米颗粒（LNPs）在核酸药物递送中至关重要，可将mRNA和siRNA转运至靶细胞。辉瑞/BioNTech和Moderna的mRNA COVID-19疫苗的成功证明了它们诱导免疫应答的能力，从而使它们备受关注。LNPs使用四种类型的脂质封装遗传物质，从而实现高效和安全的递送。阳离子脂质包裹带负电荷的核酸，聚乙二醇化脂质提供稳定性，磷脂保持结构完整性，胆固醇有助于稳定性和膜流动性。虽然LNP递送mRNA技术具有递送效率高、适应性强等优点，但也存在mRNA固有的不稳定性、对最终产物的储存要求严格、生产成本高等缺点。LNP递送DNA具有稳定性更高、存储需求更低和生产成本更低等优点，从而使遗传医学得到更广泛的应用。

研究表明，LNP递送的mRNA或siRNA可以通过优化脂质成分及其比例来提高转染效率和组织特异性递送。研究人员报告，用于DNA递送的优化LNPs是使用不同的辅助脂质和组分比例开发的，使用DLin-MC3-DMA、胆固醇、DMG-PEG 2000和六种辅助脂质之一的组合对大约1,000种配方进行了测试。LNP/mRNA制剂通过优化脂质成分、摩尔比和结构，可诱导广泛的免疫应答。这些制剂通过增强细胞摄取和内体逃逸来提高递送效能。

在各种肿瘤模型中，LNP - M递送的疫苗和抗体均具有有效的治疗效果

研究人员研究了LNP - M递送的dna编码生物制剂（包括疫苗和抗体）的治疗益处。研究人员使用LNP-M靶向肿瘤表面抗原PD-L1和突变型p53-R172H，递送dna编码的小鼠PD-L1和小鼠p53R172H，在肿瘤接种后第7天和第17天肌肉内给药，在肿瘤接种后第24天肿瘤内给药。在A20皮下肿瘤模型中，LNP-M/pPD-L1疫苗诱导了pd - l1特异性抗体，并显著抑制了肿瘤的生长。同样，LNP-M/pR172H疫苗治疗344SQ皮下肿瘤模型显著诱导小鼠血清中抗r172h抗体，并抑制肿瘤生长。

在几个同基因肿瘤模型中，LNP-M/DNA对PD-L1、p53R172H、PD1或p53R282W的治疗作用

接下来，对于LNP-M递送的DNA编码抗体疗法，研究人员研究了免疫检查点PD1和p53R282W抗体的作用。分别于接种后第14、21天瘤内注射LNP-M/pPD1-mAb或LNP-M/pR282W-mAb。在MC38皮下肿瘤模型中，LNP-M/pPD1-mAb治疗阻断了肿瘤浸润CD8+ T细胞的PD1表达，并显著抑制了肿瘤的生长。同样，在MC38-p53KO/R282W肿瘤模型中，给予LNP-M/pR282W-mAb显著抑制肿瘤生长，达到40%的完全缓解。

研究人员检测了LNP-M/pR282W-mAb在MC38肺癌模型中的抗转移活性。研究人员将MC38-p53KO/R282W肿瘤细胞接种于动物尾静脉，接种后第7、12天静脉给予LNP-M/pR282W-mAb治疗。LNP-M/pR282W-mAb显著抑制肺肿瘤生长和肿瘤结节形成，延长动物生存期。接下来，肿瘤细胞和治疗均经腹腔给药，LNP-M/pR282W-mAb显著抑制肠道肿瘤生长并提高动物生存期。最后，检测LNP-M/pR282W-mAb对人肿瘤细胞的杀伤活性。研究人员发现LNP-M/pR282W-mAb治疗增加了肿瘤浸润的NK细胞数量，导致肿瘤细胞破坏和肿瘤生长抑制，从而显著提高动物的生存期。这些结果表明，LNP-M递送的癌症疫苗和抗体有效地抑制多种实体肿瘤的发展和转移。

结论

本研究证明，LNP-M 是一种有效且安全的 DNA 基预防和治疗药物的递送工具。

【参考资料】

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02211-8#Sec32

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