摘要：近期，《微生物学》杂志上发表的一项研究成果在抗癌领域引发了广泛关注。研究人员对 100 多项涉及癌症与微生物组的研究结果进行分析后发现，肠道中的菌群组合与癌症治疗后，肿瘤生长促进微环境形成可能性的增加之间存在关联。此外，肠道微生物群失衡可能会显著提高慢性粒细胞
近期，《微生物学》杂志上发表的一项研究成果在抗癌领域引发了广泛关注。研究人员对 100 多项涉及癌症与微生物组的研究结果进行分析后发现，肠道中的菌群组合与癌症治疗后，肿瘤生长促进微环境形成可能性的增加之间存在关联。此外，肠道微生物群失衡可能会显著提高慢性粒细胞白血病（CML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）等癌症患者的复发风险。
▲截图源自“MDPI”
一、《微生物学》重磅研究发现，肠道菌群与癌症预后及治疗息息相关
（一）肠道菌群与癌症的发生及预后的关系
发表于《微生物学》杂志上的这项关于肠道菌群的研究表明：肠道菌群与宿主构建起多层次的共生关系，对人体健康有着重要影响。宿主为肠道内的微生物提供了重要的栖息地，而肠道菌群不仅参与调节宿主的代谢过程，还有助于塑造宿主的免疫系统和神经系统，具备强大的免疫调节能力。
尽管肠道菌群功能强大，但它们具有高度的可塑性，很容易发生有益或有害的改变。多种因素，诸如饮食结构的调整、生活地理位置的变动、长期压力状态、化疗、放疗、抗生素的使用，以及其他癌症治疗手段（如酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等），都可能打破肠道菌群的平衡，引发有害变化。这种菌群失衡会进一步影响治疗效果，对患者的康复进程产生不利影响。
▼肠道菌群参与白血病进展过程的示例图
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注：
①图A（菌群平衡状态）：具有遗传易感性的个体，体内有可能出现白血病前期克隆，例如在急性淋巴细胞白血病中，会出现 Pax5 杂合性情况以及 ETV6 - RUNX1 融合现象。然而，当个体肠道内拥有完整的微生物群时，它能够起到阻止白血病发展的作用。
②图B（菌群失调状态）：这种原本微妙的肠道菌群平衡一旦被打破，就可能促使疾病进一步发展。像抗生素的使用、调理方案的实施，还有饮食结构的改变或者药物的调整等，都可能导致有益细菌数量减少，同时让致病细菌数量增多。致病病原体此时便有机会侵入固有层，进而激活免疫反应，最终造成Treg和Th17细胞失衡，并引发促炎细胞因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α）的分泌。这些促炎细胞因子反过来又会刺激活性氧（ROS）以及氮、硫等物质的生成，对机体造成氧化损伤，从而推动癌症的进展。
（二）如何调节肠道菌群？
研究表明，饮食干预能在24~48小时内，引起肠道微生物组成的显著变化，但癌症患者由于口腔黏膜炎、味觉变化和厌食症导致进食困难，因此在癌症患者中实施可能很困难。因此，癌症患者可通过以下方式调节肠道菌群。
1、适当补充益生菌
益生菌是一类“活的非病原性微生物”，如果摄入足够数量，可以对个人健康产生积极影响。某些益生菌菌株已被研究其在癌症免疫治疗中调节肠道微生物群和增强免疫反应的潜力，癌症患者服用益生菌可以最大限度地减少放化疗的有害影响，增强癌症免疫疗法的效力，提高抗肿瘤治疗的有效性，并可作为癌症治疗的潜在工具，有助于改善结直肠癌、肝癌、肺癌、肾癌等多种癌症的预后。某些指南建议也建议特定患者使用益生菌，如跨国癌症支持治疗协会制定的指南等。
2、适当补充益生元
益生元是一类不被宿主消化吸收，但却能被肠道内有益菌种分解吸收的有机物，常见包括膳食纤维、人参多糖、双歧因子等。研究显示，益生元可促进益生菌的生长繁殖、改善宿主健康；同时，通过调节肠道微生物的代谢，来增强癌症免疫疗法的功效。益生元与免疫疗法联合，可用于肺癌、肾细胞癌等多款实体瘤的治疗。
3、粪便微生物组移植（FMT）
粪便菌群移植（FMT）是从健康个体捐献的粪便中，分离出粪便菌群，以菌液或荚膜的形式，通过内窥镜灌注或胶囊口服的方式，移植到患者肠道中，以重建新的肠道菌群，恢复微生物的多样性（详见下图）。
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二、益生菌联合免疫检查点抑制剂真实世界研究成果揭晓：肺癌无进展生存期显著延长
近日《Cancer Control》期刊，报道了我国进行的一项“在免疫检查点抑制剂（ICI）中添加口服益生菌补充剂，是否可以增强晚期肺癌治疗效果的真实世界研究”。
本次共入组253例晚期肺癌患者，将其分为两组，即益生菌组（OPS组，71例患者，在免疫检查点抑制剂治疗期间，服用口服益生菌补充剂）、对照组（C组，182例患者，仅接受免疫检查点抑制剂治疗）。结果显示如下：
1、中位无进展生存期（PFS）：在总体人群中，整个队列的中位PFS为12.0个月[95% 置信区间（CI）：10.4-13.6 个月]。其中，益生菌组（OPS组）患者的中位无进展生存期（PFS）明显长于对照组（C组），中位PFS分别为13.3个月（益生菌组，95% CI：8.5-18.40） vs 12.0个月（对照组，95% CI：9.9-14.1个月）（详见下图）。
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此外，在小细胞肺癌 (SCLC) 患者中，全组中位 PFS 为 9.3 个月（95% CI：6.1-12.5 个月）。其中，益生菌组（OPS组）患者的中位PFS显著优于对照组（C组），中位PFS分别为11.1个月（益生菌组，95% CI：5.9-16.3） vs 7.0个月（对照组，95% CI：5.0-9.0）（详见下图）。
在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，益生菌组（OPS组）患者的中位 PFS 有更好的趋势，中位PFS分别为16.5 个月（益生菌组） vs 12.3 个月（对照组，C组）（详见下图）。
2、客观缓解率（ORR）：在总体人群中，整个队列的客观缓解率（ORR）高达58.0%（详见下图）。
其中，在小细胞肺癌患者中，益生菌组（OPS 组）的客观缓解率（ORR）明显高于对照组（C 组），ORR分别为66.7%（益生菌组） vs 53.1%（对照组）（详见下图）。
三、粪便微生物移植联合PD-1抑制剂，强力狙击肝癌、胃癌、食管癌等实体瘤，疾病控制率近50%
近期，一项应用“粪便微生物群移植(FMT)联合PD-1抑制剂，治疗抗PD-1难治性晚期实体瘤的临床研究（NCT04264975）”，展现出了令人惊叹的效果。
本次共入组13例中位年龄为60岁（范围：38-76岁）的抗PD-1难治性晚期实体瘤[均为微卫星稳定型（MSS）]患者，包括4例转移性胃癌（GC）患者、4例肝细胞癌（HCC）、5例食管鳞状细胞癌（ESCC）（n=5）。所有患者此前都接受过大量治疗（中位系统治疗次数为10次，范围：4-34次），且在纳武利尤单抗单药治疗后病情进展。其中6例（46.2%）表现为原发性耐药，7例（53.8%）表现为继发性耐药。这些患者入组后，通过结肠镜进行粪便微生物群移植 (FMT)治疗，随后继续或重新引入抗PD-(L)1 抑制剂（按标准剂量和时间表给药），直至出现不可接受的毒性或疾病进展。
结果显示：粪便微生物群移植 (FMT)在 13 名患者中的 6 名中诱导了持续的微生物群变化和临床益处，客观缓解率（ORR）达7.7%（1/13），其中1例患者达到了部分缓解（PR）；5例患者在粪便微生物群移植+持续纳武利尤单抗治疗后，达到病情稳定（SD）。疾病控制率（DCR）达到46.2%（6/13），突出了FMT 和持续免疫治疗的联合治疗效果（详见下图）。
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案例分析
值得注意的是，其中一例患者（患者R7）在第二次粪便微生物群移植 (FMT)和持续的免疫治疗后，肿瘤显著缩小，免疫反应增强。该患者最初确诊为转移性肝癌，在入组前对纳武利尤单抗单药治疗原发性耐药。对首次从第1天（D1）开始的纳武利尤单抗联合FMT也耐药，但肿瘤生长减缓。在第二次粪便微生物群移植(FMT)移植8周后，肿瘤大小显著减少30.5%（图A和B，顶部）。最终，该患者在FMT结合持续免疫治疗后，实现了部分缓解（PR），肿瘤大小比首次移植前基线减少了47.7%（详见下图）。
注：R7号患者的粪便微生物群移植（FMT）和免疫治疗方案（顶部）以及不同时间点显示腹膜转移变化的代表性CT扫描（底部）。
此外，该患者免疫反应增强，肿瘤包括血清甲胎蛋白（AFP）和维生素K缺乏或拮抗剂-II诱导蛋白（PIVKA-II）在内的标志物，在第二次粪便移植后的8周也显著降低（详见下图，底部）。
综上，粪便微生物群移植联合免疫治疗能够有效地改变受者的肠道微生物组，从而产生显著的临床疗效，R7这一显著案例就是很好的例证。
四、粪便菌群移植联合替雷利珠单抗+贝伐单抗，助晚期转移性结直肠癌患者实现病理完全缓解
全球知名医学期刊《Cureus》曾报道了我国开展的一项全球首个案例分析。该研究运用粪便菌群移植（FMT）胶囊联合替雷利珠单抗+贝伐单抗，对IV期错配修复充分（pMMR）且微卫星稳定（MSS）的晚期或转移性结直肠癌（mCRC）进行治疗。
以往，pMMR MSS CRC（错配修复充分和微卫星稳定的晚期或转移性结直肠癌）患者对免疫疗法的反应极为有限。但在这次的案例中，患者通过粪便菌群移植（FMT），将肿瘤缩小至可进行根治性手术的范围，并最终实现了病理完全缓解（pCR），这一成果堪称突破性进展！
该患者是一位57岁的中国男性，确诊为升结肠错配修复充分（pMMR）的cT4bN2M1b IVb期晚期或转移性结直肠癌（mCRC），同时伴有继发性肝脏恶性肿瘤，基因检测提示为KRAS/NRAS/BRAF野生型。近半个月来，患者反复出现腹痛、大便形状异常等表现。
入组后，该患者总共接受了三次治疗。起初参与II期临床试验，第一次采用CPGJ602+mFOLFOX6（奥沙利铂+5-FU，顺铂和氟尿嘧啶）进行治疗，然而效果并不理想。于是进行第二次治疗，采用贝伐单抗联合FOLFOXIRI（L-OHP+伊立替康+亚叶酸钙）方案。在完成三个周期的治疗后，通过CT检查发现，患者获得了部分缓解（PR）。但由于高强度化疗带来了消化道反应、骨髓抑制等副作用，患者不愿继续接受此类治疗。而且，从病情来看，患者也不具备进行根治性手术切除的条件。因此，患者接受了第三次全新的治疗方案，即口服肠菌群胶囊，同时联合贝伐单抗（Bevacizumab）+替雷利珠单抗（Tislelizumab）治疗。结果显示如下：
1、肿瘤显著缩小，最终达部分缓解：CT结果显示，该患者治疗后结肠肿瘤由3.7cm×3.1cm缩小至2.1cm×1.7cm，腹膜后淋巴结转移由5.2cm×4.3cm缩小至2.3cm×1.4cm，肝脏肿瘤由3.9cm×3.2cm缩小至2.9cm×2.3cm。最终达到部分缓解（PR）。
▼第2及第3次治疗后，患者腹部轴向CT图像对比
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注：
①第2次治疗后，结肠肿瘤和淋巴结转移灶缩小，而肝脏转移灶大小基本保持不变。
②第3次治疗后，结肠肿瘤、淋巴结转移灶、肝脏转移灶均缩小，达到部分缓解（PR）。
▼不同阶段治疗后结肠肿瘤大小、腹膜后淋巴结转移灶及肝转移灶情况
▲数据源自“Cureus”
2、肿瘤标志物显著下降：第三次治疗结束后，癌胚抗原(CEA)从住院时的30.1μg/L（微克/升），骤降至4.3μg/L；CA19-9从住院时的62.64kU/L（千单位/升），骤降至23.97kU/L（详见下表）。
▼不同阶段治疗后的肿瘤标志物水平
▲数据源自“Cureus”
五、小编寄语
在癌症治疗的漫漫征程中，积极调节肠道菌群已然强势崛起，成为继癌症疫苗、免疫细胞疗法之后的又一“抗癌新星”。肠道菌群作为人体内部生态的关键“守护者”，与癌症防治紧密交织，恰似为抗癌之战精心构筑的一道 “隐形防线”。通过科学有效的调节举措，不仅能为患者的整体健康状况筑牢根基、添砖加瓦，更能显著提升抗癌及免疫治疗的 “战斗力”，巧妙化解手术与放化疗带来的诸多副作用 “难题”。但最后还需要提醒广大癌友的是，如果癌症患者因各种原因，无法维持正常的营养需求及健康体重时，需接受专业的营养支持，包括肠外营养支持、口服营养补充等。如果您还想了解肠道菌群、粪菌移植、定制益生菌的更多讯息，可将治疗经历、近期影像及病理检查结果等，提交至全球肿瘤医生网医学部，初步评估营养状况。
六、参考资料
[1]Pagani IS,et al.A Gut Instinct on Leukaemia: A New Mechanistic Hypothesis for Microbiota-Immune Crosstalk in Disease Progression and Relapse. Microorganisms. 2022 Mar 25;10(4):713.
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https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/10732748241253959?icid=int.sj-full-text.similar-articles.9
[3]Kim Y,et al.Fecal microbiota transplantation improves anti-PD-1 inhibitor efficacy in unresectable or metastatic solid cancers refractory to anti-PD-1 inhibitor[J]. Cell Host & Microbe, 2024, 32(8): 1380-1393. e9.
https://www.cell.com/cell-host-microbe/abstract/S1931-3128(24)00228-2
[4]Cheng X,et al.Successful Treatment of pMMR MSS IVB Colorectal Cancer Using Anti-VEGF and Anti-PD-1 Therapy in Combination of Gut Microbiota Transplantation: A Case Report. Cureus. 2023 Jul 24;15(7):e42347.
来源：全球肿瘤医生网