摘要：他汀类药物、依折麦布和PCSK9抑制剂的出现极大改善了家族性高胆固醇血症（FH）的预后。然而，尽管进行了最大限度的降脂治疗，许多FH患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平仍达不到指南推荐的水平。

他汀类药物、依折麦布和PCSK9抑制剂的出现极大改善了家族性高胆固醇血症（FH）的预后。然而，尽管进行了最大限度的降脂治疗，许多FH患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平仍达不到指南推荐的水平。

不依赖于低密度脂蛋白（LDL）受体活性而降低LDL的新型疗法可以帮助大多数纯合子型FH（HoFH）和许多杂合型子FH（HeFH）患者降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险。然而，对于使用多种降胆固醇疗法但LDL-C仍持续升高的HeFH患者来说，新型疗法的作用仍然有限。

由于招募和长期随访都存在困难，在FH患者中开展心血管预后临床试验仍具有一定的挑战性。未来，使用经过验证的动脉粥样硬化替代指标可能会使临床试验需要的参与者更少、持续时间更短，从而加快FH患者获得新型治疗方法的进程。

中心图 家族性高胆固醇血症患者治疗和临床试验的主要挑战

FH简介

FH是一种常染色体隐性单基因遗传疾病，其特征是LDL-C升高，主要是由于与低密度脂蛋白颗粒清除率降低有关的基因发生了功能缺失突变，可分为HeFH和HoFH。

据估计，FH 在全球普通人群中的患病率为 0.32%，在缺血性心脏病患者（3.2%）、早发缺血性心脏病患者（6.7%）和严重高胆固醇血症患者（7.2%）中更为常见。HeFH的全球患病率约为1/300，HoFH约为 1/400,000。

挑战1：如何识别FH极高危患者？

01 难治性高胆固醇血症的定义

降低LDL-C是高胆固醇血症治疗的主要目标，其可延缓动脉粥样硬化的发生/发展，预防 ASCVD事件的发生。2018 ACC/AHA指南推荐，LDL-C≥70mg/dL的ASCVD患者和LDL-C≥100mg/dL非ASCVD进行降脂治疗。

进行了最大耐受剂量降脂药物治疗后（包括PCSK9 抑制剂），LDL-C仍无法达到指南推荐目标的患者被定义为难治性高胆固醇血症患者。

2022 ACC/AHA共识及ESC指南均推荐临床ASCVD及极高危患者的LDL-C目标为

02 利用遗传学识别FH极高危患者

FH主要由LDLR基因的单基因突变引起，有1000多种致病变体，但较少由APOB或PCSK9基因功能获得性突变引起。LDLR基因突变会导致LDLR活性降低，APOB基因突变则会损害配体受体介导的LDL结合。这些基因突变可使FH患者的LDL颗粒的清除速度显著下降。

对高胆固醇血症患者进行基因分型或有助于识别 FH 患者，进行基于单基因FH突变或多基因风险评分的基因检测或有助于评估ASCVD风险。

2018年，FH基金会发表了一份共识声明建议，为确诊或疑似FH患者提供 LDLR、PCSK9和 APOB特定区域的基因检测。

挑战2：FH治疗还有哪些局限性？

01 传统治疗方法

（1）他汀类药物

他汀类药物是降低HeFH和HoFH患者的LDL-C水平，预防临床ASCVD的主要疗法。

他汀类药物可抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR），减少胆固醇生成并增加LDLR浓度。

由于他汀类药物可降低LDL-C水平、ASCVD事件和死亡率，且具有良好的成本效益，因此其仍然是FH的一线疗法。

此外，由于多项儿童试验显示他汀类药物可预防动脉粥样硬化斑块发展，因此建议儿童患者确诊FH后起始他汀类药物治疗。

（2）依折麦布

依折麦布是一种Niemann-Pick C1样蛋白抑制剂，可抑制空肠绒毛上皮细胞上的特异性结合蛋白，从而阻断胆固醇摄取，并且其还能防止肝细胞从胆汁中吸收胆固醇。

在南非HoFH 患者中进行的一项试验显示，与单独进行他汀类药物治疗相比，依折麦布联合他汀类药物可提高患者生存率。

（3）胆汁酸螯合剂（BAS）

BAS可与肠道中的胆汁酸结合，促进胆汁酸排泄，导致肝脏中的胆固醇向胆汁酸转化增加，继而上调LDLR水平。

在他汀类药物治疗基础上加用BAS，可使LDL-C降低10%-16%。

BAS可安全有效的在妊娠期女性中应用，是妊娠期女性的一线治疗策略。在其他情况下，BAS 可作为降低LDL-C水平的三线或四线药物。

（4）LDL单采术

LDL单采术是一种物理疗法，可选择性地清除含载脂蛋白 B（Apo B）的脂蛋白，并迅速显著的降低LDL-C水平。由于LDL-C 会随着时间推移而反弹，因此必须每两周甚至每周进行一次。

02 PCSK9抑制剂

在合并LDLR突变和Lp(a)水平升高的情况下，传统降脂治疗在某些HeFH和HoFH患者中的疗效可能较差。PCSK9抑制剂的研发为部分功能性LDLR突变患者带来了希望。多项研究显示，PCSK9抑制剂可降低FH患者的血脂水平；且有研究显示，与HoFH患者相比，PCSK9抑制剂的降LDL-C疗效在HeFH患者中更佳。

尽管PCSK9抑制剂在FH治疗方面取得了一定的进展，但仍有相当一部分FH患者，尤其是 HoFH患者的LDL-C水平仍无法达到指南推荐的水平。为进一步降低FH患者的 LDL-C水平，不依赖于LDLR活性的降脂疗法应运而生。

图1 研发中LDL受体非依赖性降脂疗法的机制

挑战3：FH新型治疗方法

01 极低密度脂蛋白（VLDL）分泌抑制剂

洛美他派（lomitapide）是一种微粒体甘油三酯转运蛋白（MTP）抑制剂，可抑制VLDL的组装和分泌，从而减少低密度脂蛋白（LDL）的生成。2022年，FDA已批准其用于治疗HoFH。

在一项纳入29名HoFH患者的3期试验显示，洛美他派可使LDL-C降低40%，但不限制脂肪摄入患者在使用该药物时可能会出现胃肠道不耐受等。

02 三磷酸腺苷-柠檬酸裂解酶（ACL）抑制剂

Bempedoic Acid是一种ACL抑制剂，通过抑制肝脏内胆固醇的合成降低LDL-C水平。

一项在HeFH或ASCVD患者中进行的3期试验显示，与安慰剂相比，Bempedoic Acid可显著降低LDL-C水平17.4%。然而，目前尚未在HoFH患者中进行Bempedoic Acid疗效的评估。

03 ANGPTL3在FH中的抑制作用

血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）最初通过全外显子组测序和大规模全基因组关联研究被确定为治疗血脂异常和预防CAD的潜在靶点。DiscovEHR研究（58335名）显示，ANGPTL3变体携带者的LDL-C基线降低9%，罹患CAD的风险降低41%。另一项研究发现，ANGPTL3变异携带者的降低12%，CAD风险降低34%。

Evinacumab是一种针对ANGPTL3的单克隆抗体，目前已获批用于HoFH的治疗。ELIPSE HoFH试验结果表明，与安慰剂相比，Evinacumab可显著降低难治性高胆固醇血症患者的LDL-C水平平均降低49.9%；且提示LDL-C的降低不依赖于LDLR活性。

04 在研新型降胆固醇疗法

（1）胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂

CETP能将胆固醇酯从HDL颗粒转移到LDL和VLDL颗粒；因此抑制胆固醇酯转移蛋白可增加HDL-C水平，降低LDL-C水平。

Obicetrapib有望成为全球首个投入临床应用的CETP抑制剂。2期试验结果表明，Obicetrapib应用可使LDL-C水平呈剂量依赖性较低，降幅可高达45.7%。除此之外，其还可显著降低ApoB（29.8%）和LP(a)水平（56.5%）。目前Obicetrapib相关的多项3期试验正在探究中，我们拭目以待。

（2）甲状腺激素受体β激动剂

Resmetirom是一种甲状腺激素受体β激动剂，最初设计用于治疗非酒精性脂肪肝，但其对肝细胞脂质代谢的拟甲状腺作用，显示出降脂特性。在一项针对HeFH患者的2期试验中，与安慰剂相比，LDL-C平均降低了18.8%，甘油三酯、ApoB和LP(a)也显著降低，且耐受性良好。未来尚需进一步研究来评估其在FH患者中的潜在作用。

（3）基因治疗和治疗性基因组编辑

目前认为基因治疗和基因组编辑疗法是HoFH和难治性高胆固醇血症患者的一种有前景的治疗方法。

从理论上讲，HoFH的基因治疗可以在肝脏中提供足够的LDLR，从而降低LDL水平，并对 PCSK9抑制产生反应。腺相关病毒（AAV）是一种广泛用于肝脏基因转移的载体。在动物实验中，使用AAV8作为载体，获得性LDLR变体被运输到肝细胞，并可部分抵抗PCSK9 的下调。

在一项针对HoFH患者的1期首次人体试验（NCT02651675）中，4名患者出现了无症状的转氨酶升高，并对AAV衣壳产生了阳性T细胞反应。基于AAV递送技术的发展，传导技术和载体结构的优化，该方法或有助于HoFH的治疗。

随着CRISPR-cas9技术的出现，基因编辑疗法得到了显著的发展，并可能用于FH治疗。在非人类灵长类动物中进行的试验显示，使用CRISPRcas9系统进行PCSK9基因编辑，可使血液中PCSK9水平降低81%，LDL-C水平平均降低65%。目前，在人体中进行的1期试验（NCT05398029）正在进行中，结果如何，我们拭目以待。

除此之外，ANGPTL3切除也是一种很有前景的基因编辑技术，尤其是在HoFH患者中。最终，基因组编辑疗法将成为治疗HoFH和难治性高胆固醇血症患者

的有效方法。

挑战4：如何改善FH治疗的可及性？

孤儿药适应证主要针对HoFH等罕见疾病，影响的患者数目相对较少。目前尚不清楚新型疗法是否会被FDA严格限制用于孤儿药适应证。若新药被限制用于孤儿药适应证，则无法用于进行多种降脂疗法后LDL-C水平仍持续升高的HeFH患者的残余ASCVD风险降低。

如果新型降脂疗法被批准用于某些高风险的非HoFH人群，则应用资料的确定将成为下一个重要问题。应用获得性强的遗传图谱或有利于识别高风险患者。

鉴于evinacumab可显著降低难治性高胆固醇血症患者的LDL-C 水平，因此明确难治性高胆固醇血症和难治性HeFH的定义至关重要。对于心血管残余风险的确定，除考虑LDL_C外，还应考虑Lp(a) 水平。除此之外。进行基因图谱分析将有助于优化降脂治疗。

挑战5：如何设计临床试验来证实新型疗法的疗效？

LDL-C是治疗FH的首要靶点；然而，证明新型疗法对心血管预后的益处却越来越难。心血管疗效试验需要数年时间才能完成，而且费用昂贵。此外，对于接受最大耐受剂量他汀类药物、依折麦布和PCSK9抑制剂治疗后LDL-C仍升高的FH患者而言，可能很难招募到足够的患者来产生足够的临床疗效。为加快FH新型疗法的审批速度，应考虑采用经过验证的替代性主要终点，尤其是影像学终点来进行相关试验。

随着无创影像学技术的发展，冠状动脉计算机断层扫描血管造影术也可作为替代终点。Motoyama等人指出，高危斑块与急性冠脉综合征高风险相关。这些无创测量可作为未来 ASCVD事件的独立替代预测指标；但仍需在心血管结局研究中对成像技术进行正式评估，以进行验证。

结论

对于大多数HeFH患者，他汀类药物和PCSK9抑制剂是降低LDL-C的有效疗法，但对于小部分HeFH患者和HoFH患者，汀类药物和PCSK9抑制剂治疗的疗效较差。虽然这些疗法对FH 患者的预后产生了有利影响，但大多数HeFH和HoFH患者并没有达到指南推荐的LDL-C目标。因此，现有降LDL-C疗法仍无法满足患者的临床需求，对高风险FH患者进行相关研究将有助于正确使用新型疗法。开发替代终点以准确评估心血管风险可能会加快新型疗法的使用。

参考文献：

Choi, D, Malick, W, Koenig, W. et al. Familial Hypercholesterolemia: Challenges for a High-Risk Population: JACC Focus Seminar 1/3. JACC. 2023 Apr, 81 (16) 1621–1632.

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来源：医脉通心内频道