摘要：说起抗衰，最简单也最值得一试的当属公认抗衰有效的“热量限制”了。而热量限制，说白了就是“少吃”，和大多数人所认知的（不极端的）减肥操作大差不差：既能变瘦变健康，还附带抗衰效果，谁会不喜欢呢？

说起抗衰，最简单也最值得一试的当属公认抗衰有效的“热量限制”了。而热量限制，说白了就是“少吃”，和大多数人所认知的（不极端的）减肥操作大差不差：既能变瘦变健康，还附带抗衰效果，谁会不喜欢呢？

但少吃这事，说来容易，实践起来嘛…就是“早上鸡蛋清，中午鸡蛋黄，晚上鸡蛋妈”，从“立志”减肥到完全放弃，仅需不到24小时。曾经，派派也坚信我命由我不由天，结果连嘴也管不住！

你是否也会责怪自己不够自律呢？不！不是这样的！在“管不住嘴”的领域，复旦大学的研究者们有了新发现：这可不是自不自律的问题，我们想不想吃，与脂肪的神经降压素（NTS）有关[1]！

当咀嚼着炸鸡酥脆的外壳和多汁的肉，再配上刚出锅热气腾腾的薯条，再来一块小蛋糕、嘬几口甜到心坎坎里的全糖少冰奶茶…“甜咸永动机”就形成了（bushi）。

幸福吗？幸福。但肉肉并不会因为你幸福就“手下留情”。

馋了吗？馋了就好，不能就我自己馋

过多的脂肪，尤其是白色脂肪，不仅会增加心血管负担，诱发如胰岛素抵抗、高血糖等代谢综合征，甚至促进大脑衰老、老年痴呆，全方位加速衰老[2]。

当然，也不是所有类型的脂肪都是“坏”的，我们体内还有米色脂肪与棕色脂肪，它们负责燃烧，能帮助我们抵御寒冷、保持体温、增强新陈代谢，减少我们患病的风险。

图注：脂肪的分类

然而，即使有这些“好”脂肪为能量消耗助力，代谢也会被一些“坏”因子“拖后腿”。

研究表明，淋巴内皮细胞会释放神经降压素（NTS），降低棕色脂肪的活力，从而减少热量的消耗、损害代谢[3]。此外，当我们摄入脂肪，胃肠道和神经中枢也会释放NTS，促进脂肪的吸收。

如此看来，降低体内的 NTS，似乎是成功减脂的新突破口？

但事实远非想象中简单，不仅是因为代谢机制的复杂，还因为减脂还有一个“劲敌”：那个总与我们作对的食欲。

一般来说，我们的食欲主要是由下丘脑中的“促食性神经元”和“抑食性神经元”的此消彼长共同决定的，脂肪组织能够分泌抑制“促食性神经元”的瘦素，而瘦素主要能抑制进食并加快新陈代谢，也就是能调控进食欲望。

而当研究者想要探究 NTS 与减脂的关联时，却发现了一个关于食欲的新惊喜：脂肪细胞里，还隐藏着调控食欲的新机制。

在差异中找到食欲密码

研究者通过基因编辑降低小鼠的米色/棕色脂肪细胞、白色脂肪细胞中NTS的受体Ntsr2蛋白的表达，想看看没了NTS途径的小鼠是否能顺利减重。

然而结果中，不同组的情况却并不一致：

当特异性减少小鼠棕色/米色脂肪中的Ntsr2受体时，即使喂食高脂肪食物，小鼠的体重、体脂率仍会下降，同时葡萄糖、胰岛素耐受度也增强，氧气消耗量也变大，这说明在棕色米色脂肪中阻断NTS作用，能够使小鼠的代谢状态更健康，非常复合研究者们的预期；

图注：特异性敲除棕色脂肪Ntsr2小鼠的体重、代谢情况

但不出意外的话就要出意外了：当研究者使所有脂肪细胞（棕色/米色+白色）的Ntsr2受体都减少后，体重却十分反常地增加了！

图注：敲除棕色/米色+白色脂肪Ntsr2的小鼠体重和葡萄糖耐受情况

同样敲低Ntsr2，前者减重，后者却增重，那么一定是白色脂肪在“作祟”。

经常长胖的人都知道，变胖的原因有三，要么是代谢不好，要么就是单纯吃多了，要么就是代谢不好还吃得多。那么，敲除了白色脂肪粒的NTS途径后变胖的原因是什么呢？

研究者控制变量，让低Ntsr2与正常小鼠吃得一样多，然后低Ntsr2带来的效果就能和单纯敲除米色/棕色脂肪的Ntsr2途径一样了：小鼠更瘦、体脂率更低，身体的代谢情况也更好。

图注：配对喂养实验的正常与Ntsr2敲除小鼠的体重及葡萄糖耐受情况

也就是说，后组的鼠鼠们长胖，纯纯是因为食欲旺盛，吃得太多了。研究者猜测：白色脂肪里的NTS-NTSR2机制与食欲之间，一定有点“秘密”可挖掘！

研究者们取出了普通Ntsr2低表达小鼠的白色脂肪，对其中的蛋白质激活情况进行了比较。

其中，发生变化的大部分蛋白质都与错误蛋白的“维修”与“处理”过程（蛋白质应激）有关，虽然这些蛋白大多其实与食欲的调节关系不大，但其中有一款CerS2蛋白似乎十分特别，吸引了研究者注意。

图注：Ntsr2敲除后发生变化蛋白质；CerS2的表达差异

CerS2在细胞中负责合成20~24个碳组成的长链神经酰胺（C20-C24），进而调控细胞内“错误”蛋白质的处理过程（蛋白质应激），但同时，这种长链神经酰胺也被视作脂质过剩的信号，是许多代谢J病的“催化剂”。

经验证，研究者发现，局部注射NTS果然能改变CerS2和C20-C24神经酰胺的水平，而改变CerS2和C20-C24神经酰胺的含量也能影响鼠鼠的食量！

图注：NTS可通过Ntsr2调控CerS2的磷酸化及产物C20-C24神经酰胺水平

顺着线索，研究者发现，C20-C24神经酰胺对蛋白质应激的调控作用，导致了负责调控食欲的蛋白质应激产物——GDF15蛋白水平下降，于是就相应地改变了小鼠的食量。

图注：NTS简洁通过蛋白质应激反应过程影响下游GDF15调控食欲

GDF15是蛋白质应激的产物蛋白，能刺激脑干区域负责调节食欲的神经元、调控食欲相关的激素水平[4]。根据顶尖期刊Nature发表的相关研究，“抗衰名药”二甲双胍，就能够通过增加GDF-15水平来降低食欲，发挥减脂的作用[5]。

综上，藏身于白色脂肪中的食欲调控机制逐渐变得眉目清晰：当NTS-Ntsr2的相互作用增加，就会直接降低神经酰胺合酶CerS2合成C20-C24神经酰胺的速度，降低神经酰胺水平，从而通过蛋白质应激途径调节GDF15的水平、降低食欲。

图注：脂肪细胞中调控食欲、食量的机制

但是，小鼠体内是这样的，在人类体内也一样吗？

神经酰胺水平与食量相关

为了探究这个问题，研究者打算在人类身上进行简单验证。考虑到GDF15是已知可调控食欲的因子，相比之下，研究者认为C20-C24神经酰胺才是最能直接代表NTS-Ntsr2调控食欲作用的关键指标。

于是，研究者收集了282名儿童和803名成人的血浆C20-C24神经酰胺水平，并调查了他们每天吃的食物或总能量。结果发现，不论小孩还是成人，C20-C24神经酰胺越高，吃得就越多，体重和脂肪量也会更多。

图注：C20-C24神经酰胺水平与人类摄食量的相关性验证

所以，体内C20-C24神经酰胺的量，也许就能反映一个人食欲、摄入量的高低。看来，NTS不仅调控了脂肪的吸收，对食欲的调节也有重要的作用。

断食、节食等一些热量限制的方法确实是好开始、易见效的公认抗衰好方法。然而在这个过程中，如何与食欲斗争、与食欲和解，一直是我们和身体需要共同应对的课题。

如何利用好NTS的相关机制，来开发抑制CerS2激活、减少C20-C24神经酰胺的“降食欲”药物，是研究者们未来将要探索的一大方向。

希望这一天早早到来，这样一来，不可控的食欲“遥控器”也许就真正从脂肪细胞转移到我们自己手里啦~

[本文标题为《Neurotensin-Neurotensin Receptor 2 signaling in adipocytes suppresses food intake through regulating ceramide metabolism 》，发表在期刊《Cell Research》上。本文共同通讯作者为复旦大学李晋、黄河、郑琰，第一作者为复旦大学生命科学学院博士生符玮（现为河南科技大学第一附属医院内分泌科医师）。这项工作得到了中国科学技术部国家重点研发计划（2020YFA0803800、2019YFA0801900、NSFC92057115）、上海帆船计划20YF1402600（H.H.）、中国科技部国家重点研究发展计划（2020YFA0803600、2018YFA0801300、2023YFA1801000（J.L.））、中国国家自然科学基金（32071138和32371193）和SKLGE-2118（J.L）等项目的支持，并得到了北京大学第三医院心内科徐明教授、复旦大学生命科学学院刘铁民教授、复旦大学药学院戚建平教授、复旦大学生命科学学院唐惠儒教授、印第安纳大学医学院 Hyun Cheol Roh 教授的大力支持。]

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来源：时光派科学抗衰