摘要：近日，恒瑞医药子公司广东恒瑞医药有限公司收到国家药品监督管理局（NMPA）核准签发的《药品注册证书》，批准公司自主研发的1类创新药、超长效PCSK9单抗瑞卡西单抗（商品名：艾心安®）上市。
PCSK9作为降脂药物领域的核心赛道，不仅成为各大MNC激烈争夺的高地，更促使国内药企全面加快研发步伐，力图在这场没有硝烟的战争中抢占先机！
近日，恒瑞医药子公司广东恒瑞医药有限公司收到国家药品监督管理局（NMPA）核准签发的《药品注册证书》，批准公司自主研发的1类创新药、超长效PCSK9单抗瑞卡西单抗（商品名：艾心安®）上市。
值得关注的是，瑞卡西单抗是恒瑞医药在心血管疾病领域上市的首个1类创新药，也是备受行业关注的超长效PCSK9抑制剂。业内观点认为，PCSK9抑制剂作为降脂药领域的“明星赛道”，被产业界寄予厚望，无论是MNC还是本土药企，已上市或在研产品众多。随着市场需求增大，越来越多入局的玩家将进一步改变市场格局，尤其是在医保价格体系之下，新一轮竞争将趋于“白热化”。
明星靶点新药再下一城
市场争夺战一触即发
原发性高胆固醇血症是指无明确可引起异常的继发因素，如疾病、药物等所致的高胆固醇血症，可根据是否由基因突变所致分为非家族性和家族性高胆固醇血症。杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）是由于低密度脂蛋白受体（LDLR）介导的LDL肝脏代谢相关基因发生致病性突变所致的常染色体（共）显性遗传病。混合型高脂血症为高胆固醇血症伴有甘油三酯（TG）升高和/或高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低等。
LDL-C是动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）发生、发展的主要危险因素，荟萃分析显示LDL-C每降低1mmol/L，ASCVD事件降低20%～23%。目前，我国降脂药物以他汀类药物为基石，临床血脂达标率仍不理想。他汀类药物治疗效果有限，即便是加倍剂量的他汀，降脂效果提升也并不明显（仅6%左右），且可能导致相关副作用显著增加。对此，近年来备受瞩目的PCSK9单抗类药物与他汀类药物的联合治疗方案应用越来越广泛，但在给药频率上仍存在一定局限性，患者需要每日服用他汀类药物且频繁注射PCSK9单抗类药物，不利于患者依从性，从而影响治疗效果。
注射用瑞卡西单抗（recaticimab，SHR-1209）是恒瑞医药自主研发的抗人前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的人源化单克隆抗体，该药可通过与循环中的PCSK9结合，增加肝细胞表面LDLR的表达，促进LDL-C清除，从而达到降低血清LDL-C水平的目的。
根据恒瑞医药披露的信息，此次瑞卡西单抗注射液获批的适应症为：在控制饮食的基础上，与他汀类药物、或者与他汀类药物及其它降脂疗法联合用药，用于接受中等或以上剂量他汀类药物治疗仍无法达到低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标的原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常的成人患者；或单药用于非家族性高胆固醇血症和混合型血脂异常的成人患者，以降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、总胆固醇（TC）、载脂蛋白B（ApoB）水平。
值得注意的是，恒瑞医药的瑞卡西单抗筛选的lgG1蛋白亚型，提升了与抗原结合的特异性和亲和力，并引入“YTE”氨基酸突变技术延长其在体内的半衰期，为瑞卡西单抗在临床研究中取得重要突破性成果奠定了基础。
恒瑞医药官方表示，瑞卡西单抗本次获批的上市申请是基于3项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的3期临床研究（REMAIN-1、REMAIN-2和REMAIN-3）的结果。其中REMAIN-1为单药治疗非家族性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者的有效性和安全性研究；REMAIN-2为联合其它降脂药治疗非家族性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者的有效性和安全性研究；REMAIN-3为联合其它降脂药治疗杂合子型家族性高胆固醇血症患者的有效性和安全性研究。瑞卡西单抗获批的给药方案包括150 mg Q4W（每4周一次）和300 mg Q8W（每8周一次），Ⅲ期注册临床试验显示，瑞卡西单抗可有效降低LDL-C、TC、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、ApoB和脂蛋白（a）[Lp(a)]水平。
瑞卡西单抗注射间隔可长达8周，极大减少了注射频次，可为患者提供单月、双月的灵活用药方案，且随给药间隔延长，治疗剂量同比例增加，不会额外增加注射剂量与患者经济负担，患者依从性更好；并且，该药可以单药用于非家族性高胆固醇血症和混合型血脂异常的成人患者。
作为重磅药物的集中领域，PCSK9已经吸引了多家跨国药企（MNC）巨头入场。作为全球首个通过批准的PCSK9产品，安进公司的伊洛尤单抗（中文商品名：瑞百安）于2015年相继登陆日本、欧洲、美国市场。瑞百安（Repatha）于2018年7月在中国获批，成为首个治疗成人或12岁以上青少年纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）的PCSK9抑制剂。2019年1月，瑞百安获批新适应症：用于已有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的成人患者，降低发生心肌梗死、卒中以及冠脉血运重建的风险。2019年11月，瑞百安获批更广泛的适应症：获批用于成人原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性高胆固醇血症[HeFH]）和混合型血脂异常患者的PCSK9抑制剂。
据米内网数据，2021年，伊洛尤单抗实现营收11.17亿美元，同比增速高达26%。2022年，尽管增速有所降低至16%，但伊洛尤单抗的销售额仍然达到了12.96亿美元。2023年，伊洛尤单抗继续保持增长态势，总收入达到16.4亿美元，同比增长26%。
2020年1月，赛诺菲宣布阿利西尤单抗注射液（商品名：波立达®，Praluent®）正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，适用于动脉粥样硬化性心血管疾病患者的心血管事件预防以及原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）和混合性血脂异常中降低低密度脂蛋白胆固醇水平的治疗。根据市场表现情况来看，除了安进公司的伊洛尤单抗之外，赛诺菲的阿利西尤单抗也维持了高速增长。米内网数据显示，阿利西尤单抗2023年销售额为6.4亿美元，同比增长超过18%。
同样不容忽视的还有诺华的英克司兰钠（Inclisiran），英克司兰钠是一款创新的降脂药物，具有超长效降血脂作用，患者一年仅需注射两针（首次给药后，在3个月时再次给药，然后每6个月给药1次），即可有效降脂。该药物精准靶向肝脏，进入肝细胞后引起肝脏中前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）mRNA的降解，阻断PCSK9蛋白的合成，增加肝脏对LDL-C的摄取，从而降低血液中的LDL-C水平。据悉，英克司兰钠在2020年获批后逐年保持销售额高增长，在2023年大涨217%至3.55亿美元。
降脂赛道群雄并起
国产替代格局初现
日渐扩大的血脂异常患者群体及极具潜力的市场，吸引无数企业在降血脂领域的布局，尤其是PCSK9药物赛道，市场竞争如火如荼。从目前全球已上市的PCSK9的市场格局来看：全球3家，国内5家，短期内竞争格局呈现出良好态势。
在国内市场，越来越多的本土企业在加速进军PCSK9细分领域，迅速对MNC形成围攻之势。此前，信达生物、康方生物、君实生物三家企业共同成为国内PCSK9赛道的主力选手，恒瑞医药此番加入第一梯队的行列，全新的市场格局正在初步形成。除此之外，还有齐鲁制药、圣因生物、石药集团、天广实等众多企业紧随其后，未来的市场竞争“白热化”在所难免。
国内企业PCSK9布局情况【部分】
2023年10月7日，CDE官网显示，圣因生物自主研发的1类新药SGB-3403注射液获得临床试验申请默示许可（受理号：CXHL2300741），用于治疗高胆固醇血症。
SGB-3403是一种靶向肝细胞PCSK9的 siRNA-GalNAc 结合物，采用了圣因生物独特创新的新一代GalNAc偶联技术递送到肝脏细胞，通过RNAi抑制肝脏PCSK9的合成。GalNAc递送药物的安全性、有效性、稳定性也已得到大量数据验证。临床前试验数据显示，SGB-3403具有良好的安全性、耐受性，在多个临床前动物疾病模型中（包括高血脂的食蟹猴模型）均显示出优于对标产品的疗效，通过更低的给药剂量和给药频次，起到持续降低LDL-C的作用，降低LDL-C可达40%～70%，有望成为同类最优（best-in-class）。
2023年11月30日，石药集团宣布SYH2053注射液（双链小干扰RNA(siRNA）药物）国内获批开展临床试验。该产品是一款通过GalNAc实现肝脏靶向递送的PCSK9siRNA药物，用于治疗成人原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常。临床前研究显示，该产品的药物活性作用时间明显长于同类型siRNA产品，并具有良好的安全性，极具临床开发价值。该产品亦是石药集团首个获批临床试验的siRNA产品。
2023年12月，瑞博生物宣布与齐鲁制药签订技术许可协议，将抗PCSK9小核酸新药RBD7022（SR043）在大中华区（中国大陆、香港及澳门）的开发、生产和商业化权利授权许可给齐鲁制药。根据技术许可协议，齐鲁制药将获得RBD7022在大中华区域内的临床开发、生产和商业化权利，瑞博生物将获得总计超过7亿元人民币的首付款和里程碑付款，以及最高两位数的特许权使用费。
RBD7022是瑞博生物基于其自主创新的RIBO-GalSTAR®肝靶向递送技术而开发的一款旨在治疗高血脂症的GalNAc缀合小干扰RNA（siRNA）药物，通过抑制PCSK9蛋白的表达，减少低密度脂蛋白受体（LDL-R）溶酶体降解，降低血液中LDL-C水平，用于家族性高胆固醇血症及经他汀治疗后LDL-C仍不能被很好控制的ASCVD患者，目前处于I期临床阶段。
米内网数据显示，近年来血脂调节剂在中国三大终端六大市场（统计范围详见本文末）销售额均达200亿元规模，2023年超过220亿元，2024年上半年销售额接近120亿元，同比增长2.90%。
中国三大终端六大市场血脂调节剂销售情况（单位：万元）
其中，2024年上半年中国三大终端六大市场血脂调节剂TOP5品牌分别为晖致的阿托伐他汀钙片、阿斯利康的瑞舒伐他汀钙片、安进的依洛尤单抗注射液、欧加农制药的依折麦布片、赛诺菲的阿利西尤单抗注射液。
业内观点分析认为，国内血脂调节剂市场规模跌宕起伏，在PCSK9抑制剂领域已经取得了显著的进展。除了已上市的药物外，还有众多新药处于研发阶段，未来将不断涌入市场，品种格局逐渐进入“后他汀时代”。行业预期，虽然结合国内市场前景，PCSK9抑制剂依然具备一定的市场潜力，但未来趋于“内卷”的价格战已经不可避免。、
编辑：晚晚
来源：新浪财经
