摘要：脑转移（BM）是癌症患者发病和死亡的重要原因，伴有脑转移的肿瘤患者预后较差，5年总生存（OS）率仅为2.4%[1]，此外，中枢神经系统（CNS）转移还会大大降低患者的生活质量。研究显示，大约20%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者在确诊时即伴有脑转移，25%-5

脑转移（BM）是癌症患者发病和死亡的重要原因，伴有脑转移的肿瘤患者预后较差，5年总生存（OS）率仅为2.4%[1]，此外，中枢神经系统（CNS）转移还会大大降低患者的生活质量。研究显示，大约20%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者在确诊时即伴有脑转移，25%-50%的患者在病程中会发生脑转移[2]。由于血脑屏障的存在，脑转移向来是临床治疗中的一大难题。既往，脑转移NSCLC的治疗多局限于局部治疗，而近年来随着免疫、靶向治疗的兴起，脑转移NSCLC的治疗模式正在发生转变。近期，一篇发表在《Journal of Clinical Medicine》的综述《Lung Cancer with Brain Metastasis—Treatment Strategies and Molecular Characteristics》聚焦不同临床试验中药物的颅内活性以及脑转移NSCLC的分子特征，重点探讨了肺癌脑转移的治疗策略[3]。本文特整理相关重点内容，以飨读者。

晚期脑转移NSCLC治疗方法一览

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局部治疗

对于存在中枢神经系统症状或脑转移灶数量有限（1-3个）的患者，首选局部治疗，主要包括手术切除和立体定向放疗（SRS）。目前，对于可手术切除的脑转移NSCLC患者，标准治疗为手术联合术后SRS。有研究表明，手术联合术后SRS的12个月内无局部复发比例更高（72% vs.43%，HR=0.46，95%CI：0.24-0.88）。而对于不适合手术切除的脑转移患者，SRS为其首选治疗方法，全脑放疗（WBRT）由于可能会产生长期的神经认知影响，已不再受临床青睐。有两项临床研究对比了SRS单独治疗以及联合全脑放疗（WBRT）的疗效，结果发现，SRS单独治疗并不降低患者OS，且造成认知能力下降较少，三个月生活质量评分亦更高，可见，SRS单独治疗更为合适。

2

系统治疗

2.1

化疗

脑转移NSCLC的系统治疗手段主要包括化疗、免疫治疗和靶向治疗。首先，或由于血脑屏障渗透率较低，化疗在治疗脑转移方面往往疗效有限且反应率较低。而大面积的脑转移则会导致血脑屏障的破坏，从而提高药物在该区域的生物利用率。既往研究显示，伴有脑转移的晚期NSCLC的一线化疗反应率约为20%-50%。当前，免疫联合化疗为驱动基因阴性NSCLC的一线治疗手段。

2.2

免疫治疗

免疫检查点抑制剂（ICI）联合或不联合化疗则为驱动基因阴性和KRAS阳性晚期NSCLC的一线标准治疗选择。针对免疫单药治疗，有研究对KEYNOTE001、010、024和042进行了汇总分析，共纳入3170例患者，其中239例（9.2%）伴有脑转移。结果显示，相较化疗组，帕博利珠单抗组显示出了良好的OS和无进展生存期（PFS）获益，在PD-L1≥50%的患者中，分别降低疾病进展或死亡风险达33%（HR=0.67，95%CI：0.44-1.02）和30%（HR=0.70）。其他III期临床试验也展现出了类似的结果。

同时，除了免疫单药，免疫联合治疗亦开展了诸多研究。在联合化疗方面，一项纳入了1298例患者的汇总分析显示，在171例（13.2%）基线合并脑转移的患者中，帕博利珠单抗联合化疗较化疗单药相比，中位OS（18.8个月 vs. 7.6个月，HR=0.48，95%CI：0.32-0.70）和PFS均显著获益（6.9个月 vs. 4.1个月，HR=0.44，95%CI：0.31-0.62）。值得注意的是，在所有PD-L1表达组别（＜1%，1%-49%，≥50%）中，免疫联合化疗的PFS均获益良好。而在双免疫联合治疗中，CheckMate 227与CheckMate 9LA试验显示，双免疫治疗联合或不联合化疗均展现出了一定的颅内活性。

2.3

靶向治疗

此外，针对驱动基因阳性的晚期NSCLC患者，靶向治疗已成为其一线与后线治疗的标准治疗方案。一项系统综述和荟萃分析研究了不同基因组改变的晚期NSCLC的脑转移发生率，结果显示，间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排患者的脑转移发生率最高，为34.9%，此外，KRAS突变、ROS1突变与表皮生长因子受体（EGFR）突变患者的脑转移发生率分别为30.2%、30.1%和29.4%。新一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在晚期伴脑转移的NSCLC中展现出了良好的颅内活性，为此类患者提供了可靠的选择，主要包括EGFR-TKI、ALK-TKI、ROS1-TKI、KRAS G12C-TKI等。多项临床研究均展示了TKI药物良好的疗效与安全性，例如，奥希替尼作为研究最多的第三代EGFR-TKI之一，与早期TKI相比展示出了更为强大的颅内活性，FLAURA研究评估了奥希替尼对比吉非替尼/厄洛替尼一线治疗EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性，结果显示，在合并≥1个中枢神经系统病变的患者中，奥希替尼组与吉非替尼/厄洛替尼组的颅内应答率分别为91% vs. 68%，提示奥希替尼具有更佳的颅内活性。此外，III期CROWN研究表明三代ALK-TKI洛拉替尼具有良好的颅内活性，对ALKA-372-001、STARTRK-1、STARTRK-2研究的综合分析展现了ROS1-TKI恩曲替尼对基线合并脑转移患者的良好疗效，KRISTAL-1研究则表明KRAS G12C-TKI阿达格拉西布具有良好的颅内活性。

2.4

抗体药物偶联物（ADC）

而除了化疗、免疫与靶向药物之外，ADC作为一种颇具前景的治疗手段，亦受到越来越多的关注。迄今为止，T-Dxd是唯一获得FDA批准的针对ERBB2（HER2）突变的ADC药物，用于既往接受过治疗的晚期NSCLC。DESTINY-Lung01、02研究的事后分析评估了T-Dxd的颅内活性，结果表明，颅内客观缓解率（ORR）分别为25%和18.5%。此外，在2期DESTINY-Lung02试验中，T-Dxd亦被用于既往接受过治疗的HER2表达NSCLC患者的治疗，尽管结果未报告脑转移亚组的具体数据，但考虑其在HER2阳性乳腺癌中表现良好，或可推断在NSCLC中亦有同样的疗效。此外，其他ADC药物如HER3-Dxd用于EGFR突变晚期NSCLC的三线治疗、靶向TROP2的Dato-DXd用于既往接受过治疗的驱动基因阳性NSCLC等，亦显示出良好的颅内活性。

总之，尽管血脑屏障的存在导致脑转移NSCLC的治疗变得棘手，但免疫治疗、靶向治疗与ADC药物的出现为该类患者带来了治疗新希望，进一步提高了患者生存获益。不过，需要注意的是，当前未经治疗的脑转移NSCLC患者大多被排除在临床研究之外，因此，有必要开展更多纳入未经治疗的脑转移NSCLC患者的III期临床试验，以填补这一研究领域的空白。期待更多研究的展开与结果的披露，为该类患者提供更多治疗选择！

参考文献：

[1]Hall WA, Djalilian HR, Nussbaum ES, Cho KH. Long-term survival with metastatic cancer to the brain. Med Oncol. 2000;17(4):279-286.

[2]Vinicius Ernani et al.,Management of Brain Metastases in Non–Small-Cell Lung Cancer. JOP 15, 563-570(2019).

[3]Wang S, Uriel M, Cheng H. Lung Cancer with Brain Metastasis-Treatment Strategies and Molecular Characteristics. J Clin Med. 2024;13(23):7371. Published 2024 Dec 3.

审校：Squid

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来源：家庭健康医学