摘要：聚焦临床热点和焦点，盘点国内外最新进展。在近期举办的2024肺癌精准诊疗进展学术会议上，北京大学深圳医院肿瘤科王芬教授作报告《2024晚期肺癌免疫治疗进展》。在《肿瘤瞭望》现场采访中，王芬教授进一步解读了这一领域的热点议题。
聚焦临床热点和焦点，盘点国内外最新进展。在近期举办的2024肺癌精准诊疗进展学术会议上，北京大学深圳医院肿瘤科王芬教授作报告《2024晚期肺癌免疫治疗进展》。在《肿瘤瞭望》现场采访中，王芬教授进一步解读了这一领域的热点议题。
王芬 教授
北京大学深圳医院肿瘤科
医学硕士、硕士生导师、副主任医师
美国梅奥诊所、日本癌症研究会有明医院 访问学者
深圳市卫健委菁英人才，IASLC 会员
中国医药教育协会腹部肿瘤医学综合康复分会 常务委员
中国抗癌协会纵隔肿瘤整合康复专业委员会 常务委员
中国抗癌协会肺部肿瘤整合康复专委会 委员
广东省精准医学应用学会胃肠肿瘤分会第二届委员会 常务委员
广东省女医师协会肺癌专业委员会 常务委员
广东省医师协会临床试验专业委员会 常务委员
深圳市抗癌协会免疫治疗专委会 主任委员
深圳市抗癌协会靶向治疗和个体化治疗专委会 副主任委员
深圳市抗癌协会青年委员会 副主任委员
深圳市抗癌协会临床试验委员会 常委委员
深圳市医学会肿瘤专业委员会 常务委员兼秘书
深圳市医学会肿瘤专业委员会青年委员会 副主任委员
Journal of Thoracic Oncology 编委
01
免疫治疗已建立晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的全新标准治疗模式，免疫单药和免疫联合化疗方案成为重要的一线治疗方案。2024年在NSCLC一线免疫治疗领域有哪些新的进展，双特异性抗体等新型治疗方式对晚期NSCLC免疫治疗格局产生哪些影响？
王芬教授：很高兴借助《肿瘤瞭望》平台与大家分享非小细胞肺癌免疫治疗的进展。今年仍然是肺癌大年，在NSCLC免疫治疗领域，更多新研究发布新数据，既往报道的大型临床研究也更新了免疫检查点抑制剂治疗的长期生存数据，再一次夯实了免疫治疗在晚期NSCLC治疗中坚实的地位。2024年有一大批双特异性抗体涌现，其中最具有代表性的研究是周彩存教授牵头的III期HARMONi-2临床研究。HARMONi-2头对头对比了依沃西单抗和PD-1抑制剂帕博利珠单抗一线治疗PD-L1≥1%的局部晚期或转移性NSCLC，结果显示依沃西单抗组的无进展生存（PFS）和客观缓解率（ORR）等数据更优，中位PFS从帕博利珠单抗组的5.82个月延长至11.14个月（HR=0.51）。这项研究的结果撼动了帕博利珠单抗已确立的地位，在2024 WCLC报告时引起现场轰动。
依沃西单抗是一种能够同时靶向程序性死亡受体-1(PD-1)和血管内皮生长因子(VEGF)的人源化IgG1双特异性抗体，同时发挥免疫治疗和抗血管治疗的作用，从而使PD-L1阳性晚期NSCLC的治疗效果达到新高度。在不良反应上，抗血管生成相关的常见副作用（高血压和蛋白尿等）的确比帕博利珠单抗组更多，但瑕不掩瑜，临床处理这些不良反应还是非常有经验的。我们期待一线依沃西单抗联合化疗头对头对比帕博利珠单抗联合化疗的临床研究也能产生更好的数据。
HARMONi-2结果发布后，很多学者也对研究结果提出了质疑，其中最主要的质疑是PFS延长究竟能否转化为总生存（OS）获益，这个问题的回答需要等待事件数发生足够多以及随访时间足够长时。第二个重要质疑是，PD-L1表达1%~49%的患者在临床实践中最标准的治疗方案是免疫联合化疗，而HARMONi-2以PD-1抑制剂单药作为对照，是否导致对照组较弱？第三，尽管依沃西单抗的不良反应比较可控，但≥3级不良事件（AE）为29.4%，对照组为15.6%，≥3级AE发生率翻倍。如何权衡依沃西单抗的疗效和安全性，未来还需要更多的研究。
02
随着免疫治疗在临床实践的应用日益广泛，免疫耐药现象已成为肿瘤学界关注的焦点议题。在探索免疫耐药后治疗方面，2024有哪些新的进展？
王芬教授：自从免疫疗法问世以来，耐药机制研究和如何克服耐药一直是大家孜孜不倦探索的一个方向。免疫耐药的机制非常复杂，涉及肿瘤免疫循环理论七个关键步骤的每一步，也涉及到肿瘤微环境当中每一个细胞的成分。研究人员更多采用多组学技术深入解析免疫治疗耐药的机制，借助AI工具进行全面分析。
针对免疫微环境的相关治疗是未来重要的探索方向之一，今年也出现了很多针对免疫微环境的药物，比如PD-1/IL-2α-bias双特异性抗体融合蛋白IBI363。2024 WCLC发布的I期研究数据显示IBI363在免疫耐药晚期NSCLC患者中有一定的效果。
另一个探索方向是联合治疗，比如双免联合治疗或双特效抗体治疗。双免联合最初采用PD-(L)1抑制剂与CTLA-4抑制剂联合；之后也探索了TIGIT抑制剂联合PD-(L)1抑制剂，但TIGIT研发阴雨绵绵，这种联合方案的研究结果不尽如人意。抗LAG-3/TIM-3的药物与PD-(L)1抑制剂联合方案在早期临床研究显示出一定疗效，但客观缓解率（ORR）较高的人群仍然是PD-L1高表达患者，部分方案在免疫耐药患者中获得50%以上的ORR，但PD-L1阴性患者还需要更强的逆转耐药的方案。
既往探索了PD-(L)1抑制剂联合抗血管生成治疗作为免疫耐药后的解救治疗，但是绝大多数的临床研究为阴性结果。未来我们更多考虑抗体药物偶联物（ADC）联合双免治疗、免疫联合ADC的基础上加用铂类化疗作为后线的解救治疗，并研发更多有效的双特异性抗体。在临床实践当中，由于新药还不可及，很多临床大夫可能会采用免疫再挑战的策略。回顾性分析显示免疫再挑战还能够发挥一定作用，尤其是在PS评分较好、初始免疫检查点抑制治疗获得较长生存的患者中，在新药不可及的情况下不失为一种选择。
03
随着ADC研发技术的发展，其展现出了与免疫检查点抑制剂联合应用的广阔前景，请您谈一谈ADC与免疫疗法联合治疗晚期NSCLC的优势，以及如何降低安全性方面的风险。
王芬教授：ADC理念的提出是在1900年代初，历经百年浮沉才有ADC药物成功应用于实体瘤治疗，在肺癌领域也是最近几年才找到可以靶向的抗原。已有很多研究在探索ADC联合免疫治疗的模式。ADC通过将单克隆抗体与小分子细胞毒性药物结合，靶向特定的肿瘤细胞，而免疫疗法则通过激活患者自身的免疫系统来攻击癌细胞，二者联合可以发挥更高强度的抗肿瘤杀伤作用。2024年报道的多项肺癌临床研究显示，免疫疗法和ADC联合展现了良好的初步疗效，特别是在晚期NSCLC一线治疗方面。TROP2 ADC（比如Dato-DXd、戈沙妥珠单抗和国产SKB264等）与免疫疗法的联合主要集中在联合PD-(L)1抑制剂，其一线PFS约为6~8个月，在PD-L1高表达人群中的PFS有可能达到十几个月。
在各种ADC联合免疫治疗的临床研究中，联合治疗组的≥3级AE发生率确实比对照组显著更高。需要注意的是，更高剂量队列的ORR不一定会大幅提升，却以更高比例的AE为代价，在不良反应管理不当的情况下，这可能导致更高停药率或剂量调整率，进而影响整体治疗。ADC本身是一种精准的药物，而免疫治疗的目标是刺激机体的免疫反应，所以ADC与免疫联合时并非剂量越高越好，而是需要恰到好处，实现抗原释放。
间质性肺炎也是严重制约联合用药的重要不良反应，在HER2 ADC德曲妥珠单抗和一些TROP2 ADC的研究中都有发生。未来可从临床剂量优化、链接子和载荷优化、ADC结构优化、分析易发生AE的人群等方面开展探索。比如，采用更先进的技术，使ADC药物更精准地释放在肿瘤细胞，避免在血液循环中裂解导致的一些不良反应，减少肺毒性，通过ADC结构优化来提高联合用药的安全性。
来源：肿瘤瞭望
