摘要：靶向药物和免疫检查点抑制剂的临床应用极大地改变了晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗格局。作为非小细胞肺癌的重要驱动基因之一，KRAS突变与肿瘤的发生、侵袭性和不良预后密切相关。虽然针对KRAS突变的靶向药物研究进展较为缓慢，但也有部分位点的靶向药物、联合疗法
整理者：雨过天晴
审核人：鹰版
靶向药物和免疫检查点抑制剂的临床应用极大地改变了晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗格局。作为非小细胞肺癌的重要驱动基因之一，KRAS突变与肿瘤的发生、侵袭性和不良预后密切相关。虽然针对KRAS突变的靶向药物研究进展较为缓慢，但也有部分位点的靶向药物、联合疗法及临床研究取得诸多突破，打破了KRAS靶点不可成药的魔咒。
在这篇科普文章中，小爱提炼了首都医科大学附属北京胸科医院林根教授于2025年1月15日在与癌共舞论坛“KRAS突变肺癌诊疗策略全解”直播中的精彩内容，希望能为广大患者朋友们提供一些有益的参考和帮助。
KRAS突变的靶向治疗
问
KRAS靶点为何“难以成药”？
答
KRAS一直被视作“难以成药”的靶点，原因主要在于KRAS蛋白的特殊结构和复杂的信号传导路径。其主要有两个特点，第一，KRAS蛋白是一种近乎球形的结构，表面光滑，无明显结合位点，想要开发出能靶向结合的药物难度很大。第二，KRAS与内源性配体GDP/GTP的亲和力极高，因此使得结合抑制剂的开发变得十分困难，传统研发策略难以奏效。所以，上述两个原因也就导致了KRAS靶点的药物研发一直很缓慢。
问
KRAS G12C靶向药物能否用于其他KRAS位点突变治疗？
答
KRAS靶向药物大体可分成三类：第一类是专门针对KRAS突变位点的特异性靶向药，例如，国内已经上市的KRAS G12C药物，此类药物仅对自身位点有效；第二类为泛KRAS抑制剂，此类药物对G12V、G12D、G12A等很多常见位点都具有疗效。但可惜的是，此类抑制剂目前都处于临床研究阶段，还没有任何一款真正上市。第三类则是KRAS的一些上下游或伴侣类药物。所以，目前已经上市的KRAS G12C药物仅仅是对G12C位点有效，还不能应用于其他位点的靶向治疗。
问
获批上市的KRAS G12C靶向药都为二线治疗，能否提至一线使用？
答
一款药物能否在一线使用，关键取决于它的疗效，但KRAS G12C的靶向药还达不到在一线使用的疗效水平。目前，KRAS突变病人的一线标准处理，也是最好的处理方式仍然是化疗+免疫，疗效要优于靶向治疗。但如果患者因为年龄或自身身体条件等原因真的无法耐受化疗，也可以在一线选择KRAS G12C靶向药物，因为此类药物的副作用多为腹泻、皮疹等常见症状，绝大多数人可以耐受。患者们需要注意的是，千万不要盲目认为靶向药的疗效就一定会优于化疗+免疫。
问
KRAS作为EGFR的耐药基因，有时也会与EGFR突变合并出现，此类患者应该如何选择治疗方案？
答
KRAS确实是EGFR的获得性耐药机制之一，临床研究也证实了当EGFR与KRAS共存时，EGFR TKI的疗效可能会受到影响。对于此类合并突变的患者，应根据基因检测结果去选择治疗用药，EGFR与KRAS的丰度是主要参考依据。如果EGFR的丰度远超过KRAS，例如，EGFR丰度为30%多，KRAS丰度仅为1%，可直接使用单药EGFR-TKI治疗即可。但如果KRAS丰度与EGFR相差不多，那EGFR-TKI就很有可能没有效果。
再举个例子，EGFR突变病人有时在治疗前也会合并出现T790M突变，那么如何判断使用EGFR-TKI是否有效？就是依据丰度，如果T790M丰度非常低，即使使用一代药物也同样有效。如果T790M丰度非常高，则须使用三代药物。所以，无论是临床医生还是患者，在治疗过程中都需要按照上述原则进行仔细甄别，避免盲目用药。
问
有小样本研究显示，曲美替尼+安罗替尼在治疗非KRAS G12C突变时具有一定疗效，如果再联合免疫治疗，能否让疗效变得更好？
答
药物叠加使用，首先要考虑的不是疗效，而是它可能出现的副作用。其次，还要讲究循证医学证据，使用前要查询这个治疗方案是否有人用过。特别是创新性疗法，在没有高级别循证医学证据时，可以查询是否有三期临床实验、二期临床试验、单臂临床试验，甚至有没有个案报道，如果上述信息都没有，还可以查询是否有动物实验。患者千万不要自认为两个药物加起来就一定1+1≥2，还有可能是1+1=0。
以前EGFR-TKI联合免疫治疗时也会出现致死性的肺毒性，甚至还有致死性的肝毒性，只有经过临床试验才能发现其中的诸多问题。例如，c-MET抑制剂、ALK抑制剂在联合免疫治疗时都很容易出现致命性的肝毒性。综上所述，从医生角度，我建议大家不要贸然的随便添加免疫治疗，千万不要盲目的以身试药。对于患者而言，也要与医生充分沟通，避免一时冲动的去使用某些治疗方案，很有可能这个方案以前已被人证实没有效果，或存在潜在的巨大风险。
综上所述，曲美替尼+安罗替尼的治疗方案，患者在无其他有效治疗手段时也可以去做尝试，但不要随意添加免疫治疗，潜在风险较大。
KRAS突变的免疫治疗
问
PD-L1高表达的KRAS突变患者，能否采用免疫单药治疗？PD-L1如果低表达，能否选择免疫单药治疗？
答
能否使用免疫单药，要结合KRAS的合并突变基因情况和PD-L1的表达水平。例如，KRAS合并TP53的免疫单药治疗疗效相对较好，如果是合并KEAP1、LKB1则疗效较差。对于PD-L1高表达（≥50%）的KRAS突变患者，免疫单药有效率可以达到45%左右。所以，能否使用免疫单药治疗要综合研判，才能决定采用单药还是用联合治疗。如果病人的PD-L1表达水平为1%-49%，则建议采用免疫+化疗的联合治疗方案。
问
对于身体条件较差的老年患者，免疫治疗联合长春瑞滨软胶囊节拍化疗方式是否合适？
答
患者选择一款适合的药物，主要看疗效与安全性。节拍化疗的优势主要在于副作用比较轻微，很少出现骨髓抑制反应，在安全性方面很适合对常规化疗耐受程度较差的老年患者。在疗效方面，目前还缺乏高级别循证医学证据，部分研究资料显示有效率约为10%多一些，但毒性反应确实较低，和免疫治疗也可起到相辅相成的作用，但联合治疗方案同样缺乏高级别循证医学证据。所以，如果患者的身体状况尚可，按正规的化疗联合免疫治疗仍是首选方案，但如果确实体力状况较差，耐受程度较低，可以考虑在节拍化疗基础上联合免疫治疗。
问
KRAS合并KEAP1或LKB1突变时，如何选择治疗方案？
答
KRAS合并不同的突变会导致治疗疗效也存在差异。针对KRAS合并KEAP1或LKB-1的患者，我个人比较推荐双免疫治疗。据2024年《NATURE》杂志发表的一篇研究显示，KRAS合并KEAP-1等基因突变时，双免疫治疗具有不错的疗效。针对此类合并突变的患者，医生应充分考虑治疗方案与患者的契合程度，患者在选择治疗方案时也应审慎选择。
问
O药（纳武利尤单抗）+Y药（伊匹木单抗）模式，在肺癌领域是否有应用前景？
答
“O药+Y药”疗法在恶性黑色素瘤领域具有不错的疗效，但在肺癌领域应用较少。原因是这种疗法的副作用较大，尤其是伊匹木单抗的毒性反应很大，所以在肺癌治疗中就不得不降低剂量来达到能够让人接受的毒性反应水平，这也就导致其疗效差强人意。在肺癌治疗中，“O药+Y药”的疗效并不优于化疗加免疫方案。
目前，已经上市的PD-1/CTLA-4的双免混合药物也是将CTLA-4抑制剂的剂量下调以降低毒性，相关研究数据也显示出了不错的疗效，但其获批适应症为宫颈癌，在肺癌领域的疗效数据不惊艳。综上所述，患者在选择一种治疗策略时，既要考虑药物剂量与毒性的问题，还要考虑疗效，同时还要权衡治疗的经济成本。
问
KRAS G12C靶向药物联合免疫治疗，应用前景如何？
答
现阶段已有的研究数据显示，靶向药物联合免疫治疗在疗效方面，还未超过化疗加免疫方案，此外，二者联用还显示出了比较严重的肝毒性副作用。
在治疗中，为什么要选择联用药物，其原因就是单药的疗效不好。如果一个药物的单药疗效极佳，例如，EGFR和ALK抑制剂，则完全没必要去开展联合治疗，洛拉替尼仅凭一个药物便可以让患者PFS超过60个月，还需要联合使用吗？只有在单药疗效有限时，才会不断的去联合其它药物来提高疗效。虽然联合治疗是未来所有肿瘤治疗的发展趋势，但联合治疗也要结合具体情况，看疗效是否增加，毒性反应是否增加，只有疗效增加而毒性反应没有明显增加时，才是一项好的联合方案。
问
KRAS G12C突变患者，如何选择新辅助治疗方案？
答
到目前为止，化疗加免疫的疗效要优于KRAS G12C靶向药疗效，并不是所有的靶向药疗效都比传统手段好。所以，此类病人如果想要进行术前新辅助，首选仍是免疫加化疗。而且，有研究数据显示，在免疫加化疗的新辅助治疗病人中间，还有24%的患者将肿瘤全部消除。所以，建议患者要采用这些具有广泛经验沉淀的治疗方法，尽量不要尝试其他人未使用过、面临巨大风险的方案。
结束语
在直播结束之际，林根教授总结道，虽然KRAS一直被认为是最难攻克的癌症靶点之一，但近年来从无药可用到现在已有多款靶向药物上市，再到研发KRAS药物的临床研究和厂商不断增加，该领域未来几年或将迎来井喷式的发展。患者可以按照现行规范安心治疗，不远的将来也会有更多的药物或治疗方案相继出现，来改善KRAS突变患者的治疗结果，提高生存率。
首都医科大学附属北京胸科医院
肿瘤中心主任
来源：与癌共舞论坛
