摘要：溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD），也是一种慢性和非特异性的复发性疾病。UC的典型症状为腹泻、腹痛，甚至是血便[1-2]。在过去几十年里，由于结肠炎的发展趋

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD），也是一种慢性和非特异性的复发性疾病。UC的典型症状为腹泻、腹痛，甚至是血便[1-2]。在过去几十年里，由于结肠炎的发展趋势不断上升，UC引起了全球的广泛关注，研究者认为IBD是由遗传、环境、免疫功能障碍和肠道微生物群等综合因素引起的[3-4]。最新研究表明，肠道菌群失调和肠道免疫异常是影响IBD发病机制的关键因素，因此，调整肠道微生物菌群和免疫力是一种新的治疗UC的策略[5-6]。目前，临床中有多种用于治疗UC的药物，如生物制剂、糖皮质激素和免疫调节剂等，但不良反应和高昂的费用限制了这些药物的使用[7-9]。因此，寻到更安全、更有效的药物治疗UC具有巨大社会价值。中药具有来源广泛、质量可控、成本低廉等优点。在我国，中药治疗UC已有数千年历史。多种中药及其成分已显示出抗氧化、抗炎、免疫调节和抗菌的积极作用。此外，其还可以显著减少UC结肠损伤、降低疾病活动指数（disease activity index，DAI）、改善黏膜免疫并调节微生物菌群活性。因此，本文将总结中药复方、中药单体活性成分、中药提取物及其衍生物对UC的治疗作用。并重点探讨肠道微生物菌群参与肠道免疫调节和肠道稳态的机制。此外，本文还对一些现有的临床试验进行总结，为中药治疗UC相关研究提供理论依据和科研思路。

1 结肠炎中涉及微生物菌群和肠道免疫的肠道稳态

人类肠道微生物菌群的种类极为多样化，并与各种因素有关，如基因、年龄、饮食和地理位置[10]。人类肠道微生物群主要由拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门、放线菌门和疣菌门组成，在这5个分支中，拟杆菌门和厚壁菌门占细菌总数的90%以上[11]。拟杆菌门主要包括拟杆菌属、普雷沃氏菌属和木霉菌属3个属；厚壁菌门下属众多，如乳杆菌属、瘤胃球菌属、梭菌属、真细菌属、铁杆菌属和玫瑰菌属等；埃希氏菌和脱硫弧菌属于变形菌门，而阿克曼菌属属于疣菌门[12]。肠道微生物菌群的定植物种在不同的肠段中并不完全相同，梭菌、链球菌和乳酸杆菌是小肠中的主要微生物群，而厚壁菌门和拟杆菌门是结肠和直肠中的主要菌群[13]。这些菌群在健康的成年人结肠中保持平衡，参与合成宿主必需的短链脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs）和维生素[14]。SCFAs不仅是一种能量物质，而且能够通过连接G蛋白偶联受体43（G protein-coupled receptor 43，GPR43）来调节某些炎症反应[15]。此外，SCFAs通过在无菌小鼠中促进结肠大小和增强调节性T细胞（regulatory T cells，Treg）的功能，在调节结肠Treg细胞稳态中具有重要作用[16]。因此，肠道菌群对炎症反应具有调节作用，参与维持结肠稳态。

健康的微生物组成在宿主身体健康中发挥关键作用。然而，微生态失调不仅会破坏自然免疫平衡，还会增加炎症和代谢性疾病的发生率[17]。免疫系统具有监测、防御和调节的功能，黏膜免疫是肠道免疫防御系统的第1道防线，可以通过分泌杀菌物质去除外来成分，抵抗病原微生物。研究表明，结肠炎中最明显的结肠组织学检查是黏膜损伤，直接损害了包括淋巴细胞和巨噬细胞在内的免疫效应细胞的功能。肠上皮中有大量多样的淋巴细胞群，参与肠黏膜免疫系统的功能，它们主要涉及T细胞受体（T cell receptor，TCR）阳性亚群，包括或TCRαβ+、TCRγδ+ T细胞[18]。定植在黏膜层的细菌被认为通过分泌特定分子和肽参与宿主免疫调节[19]。如拟杆菌门和变形菌门与促炎因子呈正相关，如白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-8和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），此外，一些病原体主要属于变形菌门[20]。而厚壁菌门与IL-10相关，这是一种抗炎因子，可促进肠上皮细胞的增殖，增强屏障的完整性。研究还表明，肠道微生物群与免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）的反应有关，如梭状芽孢杆菌属[21]。此外，还需要维持不同类型的T细胞池的稳态，其中包括Treg、辅助性T细胞1（T helper 1，Th1）和Th17[22]。如Treg是由肠道中的乳杆菌或双歧杆菌属诱导的[23-25]。因此，认为肠道结构和功能的失衡与UC有关[26-27]。结肠肠道微生物群通过为宿主合成必需的SCFAs和维生素，参与维持肠道稳态。SCFAs不仅可以通过激活肠上皮细胞（intestinal epithelial cells，IEC）中的GPR43促进IL-18（上皮修复细胞因子）的分泌，还可以通过激活IEC中的GPR109a来提高巨噬细胞和树突状细胞的抗炎功能。然而，巨噬细胞的抗炎功能通常被促炎因子IL-6和IL-17的产生所抑制，树突状细胞的抗炎反应被抗炎因子IL-10所促进，IL-10进一步附着在Treg细胞上。此外，肠黏液层上的分段丝状细菌（segmented filamentous bacteria，SFB）可以影响Th17细胞，巨噬细胞产生的促炎因子IL-1β和IL-23也可以促进Th17细胞的反应。同时，来自肠道微生物群的能量物质可以促进树突状细胞产生IL-6和IL-23，进一步维持Th17细胞的稳定性。如图1所示，Treg扩增可以由乳酸杆菌介导通过树突状细胞产生IL-10。Treg中的转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）可诱导B细胞产生IgA，IgA对抵抗病原菌具有重要作用，SCFAs对B细胞免疫反应也有影响。

2 中药在结肠炎动物疾病模型中的保护作用

现有研究表明中药复方、中药单体活性成分，中药提取物及其衍生物成分已被报道通过调节肠道微生物组和肠道免疫对结肠炎的动物疾病模型具有保护作用（图2）。肠道微生物组（生物屏障）和肠上皮（物理屏障）共同保护肠道健康，有益细菌和潜在病原体通过免疫细胞相对保持动态平衡，维持机体稳态，从而使宿主和肠道微生物菌群及其代谢产物在正常条件下共存。然而，一旦宿主受到一些病理因素的影响，就会导致细菌菌群失衡，并破坏位于上皮细胞中的紧密连接蛋白，因此，致病菌在结肠中定植和入侵的风险极易增加，从而刺激宿主免疫系统并诱导肠道炎症[28]。同时，UC以微生物菌群的结构和丰度随着肠道免疫而改变[29]、肠道功能障碍和异常炎症反应为特征。研究发现，中药及其衍生成分多糖、生物碱、黄酮和多酚对UC具有保护作用，具有抗氧化和抗炎、改善SCFAs代谢和纠正肠道微生态失调的特征。目前研究中，啮齿类动物的结肠炎的动物疾病模型多由葡聚糖硫酸钠（dextran sulfate sodium，DSS）或三硝基苯磺酸（trinitrobenzene sulfonic acid，TNBS）诱导而成。

2.1 中药复方

2.1.1 槐花散 槐花散由苦参、侧柏、枳壳、荆芥组成，具有清肠止血的功效。传统上用于肠道疾病，包括结肠炎、肠道出血和结肠癌癌症。已有研究报道，槐花散可以明显缓解肠道出血，减弱局部炎症，在UC的治疗中得到了有效应用[30]。槐花散2.88、5.766 g/kg还可治疗DSS诱导的结肠炎小鼠，具体机制是通过调节结肠屏障功能障碍和预防肠道微生物微生态失调来介导的，在门水平上，拟杆菌门/厚壁菌门的值降低，疣菌门的数量显著增加，变形菌门的增速趋缓，在科水平上，口服槐花散显著抑制了拟杆菌科的增加趋势和水孢杆菌科、毛螺菌科和瘤胃球菌科的过度定植趋势[31]。推测肠道微生物群的调节作用可能与屏障功能障碍的缓解有关。

2.1.2 黄芩汤 黄芩汤是张仲景《伤寒论》中记载的具有清热止痛功效的经典方剂。由于其抗炎和抗氧化特性，已被广泛用于治疗UC[32-33]。黄芩汤由黄芩、芍药、甘草、大枣组成。既往研究表明，黄芩汤1、2、4 g/kg可以显著降低TNBS诱导的结肠炎小鼠中的炎性因子水平[33]。Yang等[34]进一步揭示了黄芩汤9.1 g/kg对小鼠肠道微生物群的调节作用。结果表明，部分有害的脱硫弧菌和幽门螺杆菌被显著抑制，乳球菌的数量显著增加。此外，TNF-α、IL-6、IL-1β和环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的水平降低。非靶向代谢组学分析显示，脂肪酸，特别是长链脂肪酸，在黄芩汤对DSS诱导的UC中起主导作用，调节肠道微环境，同时，黄芩汤激活了游离脂肪酸受体1（free fatty acid receptor 1，FFAR1）/FFAR4/腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine phosphate activated protein kinase，AMPK）/过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα）通路，在细胞实验促进了巨噬细胞从M1向M2的极化，并与激活的FFAR4结合[35]。

2.1.3 理中汤 理中汤由姜、人参、白术、甘草4味药材组成[36]，广泛用于治疗脾胃虚寒性胃肠道疾病。理中汤1.365、4.095、12.285 g/kg对DSS诱导的UC小鼠肠道微生物群多样性具有良好的调节作用，在属水平上，可显著改善肠道菌群的水平。相应地，在结肠炎小鼠中口服理中汤后，普雷沃氏菌属UCG001和瘤胃杆菌的丰度显著增加，而γ丙杆菌和大肠杆菌-志贺氏菌的丰度显著降低。此外，在门水平，理中汤有效扭转了变形杆菌过表达的趋势和拟杆菌门表达不足的趋势[37]。

2.1.4 清肠化湿方（Qingchang Huashi Formula，QHF） QHF是被广泛用于治疗UC的一种测试处方，该方可调节肠道环境和免疫因子[38]。以黄芪、赤芍、黄芩、地榆、白头翁、白芷为原料，用沸水按3∶3∶2∶3∶3∶2的比例提取制得黄芪提取物。Hu等建立了急性结肠炎小鼠模型（2.5% DSS，饮水7 d）和慢性结肠炎小鼠模型（2% DSS，饮水14 d，蒸馏水14 d，重复3个周期），结果表明，QHF可通过降低厚壁菌门/拟杆菌门的值，抑制NOD样受体热蛋白结构域3（NOD like receptor family pyrin domain containing 3，NLRP3）/IL-1β通路活化，并减少炎症因子表达，如IL-1β、IL-6和TNF-α。与DSS组相比，QHF 36 g/kg可增加模型小鼠的体质量，结肠长度增长，DAI和组织学评分降低，杯状细胞和Ki-67阳性细胞增加，IL-1β、IL-6和TNF-α的mRNA表达降低，UC症状显著改善[39]。

2.1.5 大黄牡丹汤（Rhubarb Peony Decoction，RPD） RPD是张仲景在《金堂要略》中记载的一种经典方剂，由大黄、牡丹皮、桃仁、硫钠和冬瓜仁组成，长期用于UC的临床治疗。Luo等[29]通过研究不同剂量RPD对2.5% DSS诱导急性UC小鼠的影响，发现RPD处理可以调节肠道微生物群平衡，提高肉霉菌、放线菌和厚壁菌门的水平，并抑制了变形菌和拟杆菌的定植。此外，RPD通过调节γ干扰素、IL-6、IL-10、TNF-α、IL-17A、IL-21和IL-22的水平，恢复肠道Th17/Treg稳态，从而保护肠黏膜[40]。

综上，中药复方调节肠道微生物菌群主要包括通过增加有益细菌如疣菌门、乳球菌、瘤胃杆菌，减少水孢杆菌科、毛螺菌科、脱硫弧菌、幽门螺杆菌等有害细菌介导的代谢产物，缓解UC相关的肠道微生态失调，主要通过在分子水平上调节促炎和抗炎因子间的平衡，包括IL-1β、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、IL-17、TNF-α和γ干扰素。中药复方通过调节肠道菌群影响免疫轴的主要信号通路有Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）/核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）。TLR4/NF-κB通路作用途径如下：肠道微生物菌群的改变影响脂多糖含量，TLR4响应脂多糖表达的变化，从而阻断NF-κB、Akt和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）的磷酸化并减少机体不必要的炎症反应，维持肠道及全身免疫稳态[41]。PI3K/Akt通路作用途径如下：幽门螺杆菌在巨噬细胞中发出信号以激活PI3K和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白途径，促进Ser473上Akt1的磷酸化和胱硫醚酶（cystathionase，CTH）的产生，CTH通过产生胱硫醚来抑制炎症和抗微生物反应[42]。同时，SCFAs是肠道微生物菌群的代谢产物之一，包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐等，肠道微生物菌群的改变可通过调节SCFAs含量影响Th17/Treg平衡发挥抗炎作用[43]。此外，菌群改变可通过微生物信号分子刺激NLRP3炎症小体，该炎症小体聚集炎症因子，如TNF-α、IL-1β和IL-6。肠道细菌产生的微生物相关分子模式（microbial related molecular patterns，MAMP）通过MAPK、髓样分化因子（myeloid differentiation factor 88，MyD88）和TLR4激活宿主先天免疫，并进一步刺激B细胞上的NF-κB炎症小体参与炎症反应。然而，MAMP可以通过TLRs促进树突状细胞产生抗炎IL-10，并进一步作用于B细胞的免疫反应[44]。Th17细胞和Treg的比例保持平衡，相互抑制，共同调节免疫环境的平衡。Th17细胞通过产生IL-17和c干扰素参与宿主炎症反应，而Treg的TGF-β可以诱导B细胞产生IgA，进而穿过肠固有层抵抗管腔中的致病菌（图3），达到对UC的保护作用。

2.2 单味中药

2.2.1 黄蜀葵 黄蜀葵是锦葵科植物，对炎症性疾病有良好疗效。研究表明，黄蜀葵含有丰富的活性成分，如芦丁、金丝桃苷、异槲皮素和槲皮素[45-46]。Zhang等[47]研究发现，在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中，黄蜀葵0.25、0.50、1.00 mg/g可通过改善Th17/Treg平衡和改变肠道微生物群组成和多样性来减轻UC。在结肠炎小鼠中，黄蜀葵可增加毛螺菌科、另枝菌、乳杆菌、嗜胆菌和脱硫弧菌的丰度，降低拟杆菌门的丰度比。

2.2.2 枸杞子 枸杞子是一种属于枸杞属植物的果实，枸杞子具有丰富的花青素，具有多种生物活性[48]，如抗菌、抗炎和抗氧化[49]。Peng等[50]研究表明，在DSS诱导的结肠炎模型中，枸杞200 mg/kg可显著抑制TNF-α、IL-6、IL-1β、γ干扰素的表达，并显著提高咬合带蛋白-1的表达，同时抑制COX-2。枸杞子增加了拟杆菌门和放线菌门的发展，并降低了UC小鼠门水平厚壁菌门的丰度，同时，在科水平上也显著促进了卟啉单胞菌科、普雷沃氏菌科的生长。

2.2.3 金丝桃 金丝桃为藤黄科金丝桃属植物，是中药的一种，具有止血、活血、止痛的功效，可用于治疗吐血和出血。黄酮类化合物被认为是金丝桃的主要生物活性成分，具有强大的抗炎活性，可有效缓解炎症。Jin等[51]发现在2.5% DSS诱导的UC小鼠组中，金丝桃酒精提取物100、200、300 mg/kg可使NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）信号通路被抑制，并通过调节肠道微生物群缓解UC。具体表现为肠杆菌目、志贺氏杆菌和阿克曼氏菌的丰度降低，而厚壁菌门、梭状芽孢杆菌目、钩吻螺科和瘤胃球菌科的丰度升高。

2.2.4 青黛 青黛是从靛蓝植物的叶子或茎中提取的一种蓝色粉末提取物。在中国，青黛长期以来被广泛用于缓解结肠炎症状[52]，并且不良反应低[53]。Liang等[54]通过研究青黛对DSS诱导的结肠炎小鼠模型的影响，发现青黛200 mg/kg具有有益的治疗效果，具体表现为IL-6、IL-8和TNF-α的表达显著降低，而IL-10的表达显著升高，模型结肠炎中拟杆菌门/厚壁菌门的水平被逆转，苏黎世杆菌的丰度降低，而消化球菌属增加。Kawai等[55]给予芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AHR）缺陷小鼠口服青黛后，结肠固有层单核细胞中IL-10和IL-22的mRNA表达水平提高，产生IL-10的CD4+ T细胞和产生IL-22的CD3−RORγt+细胞扩增，表明青黛可通过激活AHR信号缓解小鼠结肠炎。

大多数可用于UC治疗的中药通常具有止痛、活血、止血、清热、解毒、消肿的作用，单味中药提取物可显著改变整体肠道微生物群结构，富集有益细菌如双歧杆菌、乳酸杆菌、丁酸盐产生菌（粪杆菌和罗斯拜瑞氏菌），减少葡萄球菌、沙门氏菌、假单胞菌等条件致病性细菌丰度[56]。肠道菌群丰度改变介导的代谢产物变化可缓解UC相关的肠道微生态失调。SCFAs的浓度与上述富集的属呈正相关，与螺杆菌等机会性致病菌呈负相关[57]。SCFAs可以通过细胞表面GPR41、GPR43和GPR109a等来激活控制免疫功能的信号级联[58]，促进紧密连接蛋白和黏蛋白的表达来增强肠道屏障[59]，并通过激活抗炎Treg细胞和抑制促炎因子和趋化因子的产生来减轻肠道炎症[60-61]。除SCFAs外，肠道菌群丰度改变影响色氨酸代谢，AHR是一种涉及多个细胞过程的胞质配体激活的转录因子，色氨酸代谢物作为配体，主要通过激活AHR信号，提高IL-10和IL-22的mRNA表达，从而扩增T细胞，调节促炎和抗炎因子之间的平衡，从而调节机体免疫[62]。

2.3 中药提取物

2.3.1 多糖

（1）党参多糖：多糖和皂苷被认为是党参最具代表性的成分，具有多种功效，广泛用于增强免疫系统、改善胃肠道功能、缓解胃溃疡，改善食欲。Jing等[63]发现在DSS诱导的急性结肠炎小鼠中，ig党参多糖300 mg/kg可通过抑制IL-17A、IL-17F、IL-6、IL-22和TNF-α的表达，提高TGF-β和IL-10的表达，平衡抗炎和促炎因子的表达。它通过降低厚壁菌门/拟杆菌门的值，增强双歧杆菌和乳酸杆菌的生长，同时抑制拟杆菌、脱硫弧菌、阿里斯杆菌和幽门螺杆菌，显著改善肠道微生物群的丰度。深入研究表明，党参多糖增强了SCFAs的产生，表明党参多糖通过调节肠道微生物群和炎症对急性结肠炎具有保护和治疗作用。

（2）菊花多糖：菊花在日常生活中被广泛用作添加到茶水中的可食用成分，在临床上被广泛用于治疗流感、肠炎等炎症性疾病[64]。菊花多糖被认为是一种有效的抗炎成分。Tao等[65]证明在TNBS诱导的结肠炎大鼠模型中，菊花多糖50、100、200 mg/kg通过拮抗抗炎因子（IL-13、IL-10和IL4）的表达，有效保护肠道微生态，减少促炎因子（IL-6、TNF-α、IL-17、IL23、IL-β和γ干扰素）的表达。此外，菊花多糖增加了丁酸芽孢杆菌和梭状芽孢杆菌的丰度，降低了大肠杆菌、肠球菌和普雷沃氏菌的丰度，扭转了拟杆菌增加的趋势，同时降低了毒力因子的表达。结果表明，菊花多糖对结肠炎相关的微生态失调具有抗炎和缓解作用。

（3）山药多糖：山药具有抗菌、抗氧化、改善胃肠功能等多种药理活性[66]，也是一种食用食品。在最近的一项研究中，山药多糖与菊粉联用，能够有效调节肠道微生物群[67]。Cai等[68]通过研究山药多糖和菊粉联用对TNBS和乙醇诱导的大鼠结肠炎模型的影响，发现二者联用可显著恢复肠道微生物群结构和功能的平衡。特别是在门和科水平上，瘤胃球菌科、毛螺菌科、乳酸杆菌科和肠球菌科的群落显著增强，拟杆菌、变形杆菌和脱硫弧菌的丰度显著下降。

（4）灵芝多糖：灵芝在广泛用于改善健康、长寿和精神发育[69]。其主要活性成分是多糖，具有潜在的抗肿瘤[70]、抗菌和抗氧化的药理活性。Xie等[71]用灵芝多糖代替10%的基础饮食配方喂养大鼠3周，然后用含有DSS的饮用水诱导结肠炎模型（在DSS诱导期间，连续喂养灵芝多糖饮食）。发现灵芝多糖的摄入可调节与炎症相关基因的表达，平衡肠道菌群的紊乱以缓解结肠炎。在这项研究中，变形菌门的丰度降低，而厚壁菌门增加。此外，在属水平上，大肠杆菌-志贺菌、瘤胃球菌科、棒状杆菌1和萨特氏菌显著减少。

（5）枸杞多糖：枸杞子作为我国数百年来的传统医药和食品补充剂，以其滋补、保健、提高免疫力[72]、治疗代谢相关脂肪性肝病[73]、缓解氧化应激[74]、保护神经[75]等功效而闻名。此外，枸杞多糖已被证明在保护肠道损伤方面具有有效作用[76]。Kang等[77]通过研究添加1%枸杞多糖（10周）的饮食对IL-10缺陷小鼠的影响。发现饮食中的枸杞多糖显著提高了双歧杆菌和丁酸盐产生菌（毛螺菌科-瘤胃球菌科和玫瑰菌属在XIVa簇梭状芽孢杆菌下）的比例，并抑制了TGF-β的表达。

2.3.2 生物碱

（1）小檗碱：小檗碱是一种主要来源于黄连和黄柏的季异喹啉生物碱。因其具有抗炎、抗结肠炎、低毒等药理活性，被广泛用作治疗肠胃炎、结肠炎等的广谱抗生素[78-79]。Liao等[80]证明在DSS诱导的结肠炎大鼠中，小檗碱100 mg/kg可以增加乳酸菌的丰度和减少条件致病菌（颤螺菌属、均匀拟杆菌等）。另一项研究表明，小檗碱（饮食中0.35%）通过调节γ干扰素和IL-17A产生的固有层CD4+ T细胞，及调节肠道微生物群组成，改善小鼠的慢性结肠炎，此外，在DSS诱导的结肠炎小鼠中，小檗碱具有保护作用，这是通过恢复DSS诱导的肠道微生态失调和恢复微生物色氨酸分解代谢产物来实现的。肠道微生物群相关的色氨酸代谢产物能够激活芳烃受体并改善肠道屏障[81]。

（2）氧化小檗碱（oxyberberine，OBB）：OBB是黄连和黄柏中的一种微量成分，表现出优于小檗碱的抗炎和安全性[82]。Li等[83]通过研究OBB对DSS诱导的结肠炎小鼠的影响，发现OBB不仅可调节肠道微生物群，而且可抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路，显著改善UC症状。此外，与阳性药物硫唑嘌呤相比，OBB 50 mg/kg显示出比其他剂量更强的有效功能。

（3）苦参碱：苦参碱是一种主要从苦参属植物根部提取的生物碱，已被证明具有抗炎、抗感染、抗氧化应激等多种生物活性[84-85]。Li等[83]研究发现，在TNBS诱导的慢性结肠炎中，苦参碱1、5、10 mg/kg可显著降低IL-1β和TNF-α的表达，并抑制结肠TLR4的激活和MyD88的表达。同时，可显著调节肠道微生物菌群失调。杆菌和毛菌的群落得到明显改善，而β-变形菌和拟杆菌在类水平上受到抑制。在支原体科减少的同时，消化链球菌科、双歧杆菌科和甲基杆菌科的丰度也明显增加。目前，该研究尚且缺乏对治疗周期的完整描述。

（4）黄藤素：黄藤素是黄藤的一种生物活性成分，具有多种生物活性，包括抗菌和胃肠道保护作用[79,86]。研究表明，在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中，TNF-α、γ干扰素、IL-1β、IL-6等表达显著升高，拟杆菌门和厚壁菌门的比例降低，而梭状芽孢杆菌和变形杆菌与之相反。而黄藤素50、100 mg/kg可显著调节其炎症因子及菌群表达[87]。

2.3.3 黄酮类和多酚类

（1）根皮素：根皮素是一种天然的二氢查耳酮类化合物，存在于许多中药中，具有良好的抗炎和抗菌特性[88-89]。实验证明根皮素能有效保护DSS诱导的UC小鼠，调节肠道微生物群[90]。通过研究根皮素60 mg/kg对DSS诱导结肠炎模型的影响，发现根皮素通过降低IL-1β、IL-6和TNF-α促炎因子的表达和增加IL-10的抗炎因子水平，进而抑制UC小鼠的炎症，而且通过促进闭锁小带蛋白-1、紧密连接蛋白-1和黏蛋白-2的表达来影响肠道屏障的完整性，以减轻结肠损伤。此外，根皮素可以通过调节肠道微生物群来维持Treg/Th17细胞的平衡。显然，UC小鼠的肠道微生物群组成发生了变化，如乳酸杆菌和阿克曼菌的丰度增加，颤螺菌属减少。

（2）高良姜素：高良姜素是一种广泛存在于高良姜或蜂胶中的植物黄酮醇，已显示出良好的抗炎作用。Xuan等[91]发现高良姜素可显著调节DSS诱导的结肠炎小鼠结肠促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6和髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）活性的增加，高良姜素治疗还通过增加拟杆菌门与厚壁菌门的比例和恢复肠道微生物群的多样性来调节肠道微生物群，如增加乳杆菌属、丁酸杆菌属和黏孢子菌属的丰度，减少志贺氏杆菌的致病菌。肠道微生物群的调节伴随着SCFAs水平的增加。

（3）姜黄素：姜黄素是一种多酚，是姜黄的主要有效成分，具有抗癌、抗纤维化、抗炎、抗氧化和抗菌作用[92]。Ohno等[93]研究表明，膳食纳米颗粒姜黄素（动物每日饮食中含有0.2%的姜黄素）可通过抑制BALB/c小鼠结肠黏膜中TNF-α、IL-1β、IL-6、趋化因子CXC配体1和2的表达，显著缓解UC症状，提高粪便丁酸盐的水平，改变肠道微生物组成，如通过上调梭菌（梭菌簇IV和梭菌亚簇XIV）、乳酸杆菌和拟杆菌，下调普雷沃氏菌。Kang等[94]发现姜黄素通过调节M1/M2巨噬细胞极化的平衡来减轻结肠炎。

（4）黄芩苷：黄芩苷来源于一种名为黄芩的中药的根，具有很强的抗炎作用[95]。Zhu等[6]发现黄芩苷25、50、100 mg/kg可以通过调节Th17/Treg平衡缓解TNBS诱导的大鼠UC症状，并改善SCFAs和肠道菌群。此外，厚壁菌门/拟杆菌门的值明显降低，变形菌门、放线菌门和迷踪菌门的丰度受到显著抑制。特别是，产丁酸菌（如丁酸弧菌属、罗斯氏菌属、罕见小球菌属和真杆菌属）显著提高。

综上，中药提取物导致的肠道微生物菌群的改变主要包括通过增加有益细菌如双歧杆菌、乳酸杆菌、阿克曼菌、丁酸盐产生菌，减少大肠杆菌、肠球菌、变形杆菌、脱硫弧菌等有害细菌介导的代谢产物来缓解UC相关的肠道微生态失调。肠道微生物菌群的改变可通过下调血清促炎因子（IL-4、IL-10、IL-13和TGF-β）的浓度和关键免疫相关基因（Nfkb1、Stat1、Ifngr1）的表达，从而减轻肠道炎症反应[96]。部分中药提取物如党参多糖、枸杞多糖、苦参碱可增加双歧杆菌丰度，从而通过增强树突状细胞成熟和增加肿瘤微环境中CD8+ T细胞的启动和积累来恢复细胞程序性死亡-配体1阻断的抗肿瘤功效[97]。部分中药提取物具有调节Th17/Treg平衡的能力。Th17是一种促炎细胞，在UC的进展中起着关键作用。另一方面，Treg来源于TGF-β诱导的初始CD4+ T细胞的分化，其可以介导免疫耐受，并具有广泛的免疫抑制和抗炎功能。Zhu等[6]发现ig黄芩苷可以减弱TNBS诱导的结肠炎小鼠Th17/Treg上调，有助于上调CD4+ CD25+ FoxP3+细胞的百分比，下调CD4+ Th17+细胞的百分比。此外，中药提取物能增强肠道完整性及促进M2巨噬细胞抗炎活性，从而下调促炎因子IL-6、TNF-α、IL-1β的表达水平，缓解UC产生的损伤[98]。巨噬细胞极化相关信号通路的调控巨噬细胞的极化和功能调控是在多种因素的共同作用下完成的，涉及多个信号通路转导和转录网络的调控。目前公认的NF-κB、PPARγ、PI3K/Akt、JAK/STAT、Wnt/β-catenin、MAPK、AMPK等信号通路是巨噬细胞极化的关键信号通路，共同调控巨噬细胞的表型转化[99]。

3 中药治疗结肠炎的临床研究

目前用于UC治疗的化学药主要是免疫抑制剂、肾上腺糖皮质激素、氨基水杨酸制剂和抗炎抗体[100]。现有研究表明中药对UC有积极的防治作用。随着中药在临床中的广泛应用，期待越来越多的中药疗效检测临床试验能进一步论证此观点。

Kou等[97]对中国6家临床试验中心招募的240例MAUC患者进行了临床随机试验，以评估虎地肠溶胶囊（Hudi Enteric-coated Capsules，HEC）对活动性UC的疗效。结果表明，HEC有利于改善轻中度UC患者的症状，且疗效优于美沙拉嗪。此外，Gong等[101]在320例活动性UC患者的试验中发现，复方苦参结肠溶胶囊比美沙拉嗪肠溶片具有显著的适用效果，不仅可显著降低梅奥评分，并且显著促进黏膜愈合。此外还发现，青黛虽然是一种有效的抗炎药，在清除UC患者的羟基自由基方面具有重要作用。但是，当青黛胶囊用于UC治疗时，部分患者出现了轻度肝功能障碍[102]。

临床试验研究了中药提取物如小檗碱和姜黄素对UC的缓解作用。一项针对中国UC患者小檗碱的I期随机双盲研究表明，连续3个月服用小檗碱900 mg/d显著降低了结肠组织中的Geboes分级，并且与美沙拉嗪联合使用具有良好的耐受性[103]。在一项研究中，89例患者参与了临床试验，姜黄素与柳氮磺胺吡啶或美沙拉嗪联合使用对UC具有显著的预防作用，并且未观察到显著的不良反应[104]。值得注意的是，最近对UC随机对照临床试验的系统综述表明，当姜黄素作为补充疗法与美沙拉嗪联合使用时，高敏C反应蛋白浓度显著降低，总体健康状况改善[105]。鉴于许多中药已在临床前研究中证明其对UC的疗效，因此需要进行更深入的临床试验。

4 结语与展望

目前的研究表明，UC的发病机制与肠道微环境密切相关。肠道微生物菌群不仅可以参与免疫途径调节，还可以参与宿主提供营养和能量代谢途径的调节。肠道微生态失调会导致UC肠道结构和功能的改变，甚至导致炎症和出血。肠道微生物与肠道免疫系统之间的相互作用在UC的发病和发展中起着关键作用。中药作为一种传统治疗方法，通过调节肠道微生物-肠免疫轴可能具有治疗UC的潜力。

在目前研究中，一些中药被发现具有调节肠道微生物组的能力，可以促进有益菌群的增加，抑制有害菌群的生长，从而改善肠道微生物的平衡。中药还可以调节肠道免疫系统的功能，抑制炎症反应的发生。一些中药含有具有抗炎和免疫调节作用的活性成分，可以减轻肠道黏膜的炎症和损伤，促进肠道免疫系统的平衡和调节。

然而，尽管许多中药已在临床前研究中表现出对UC的疗效，但真正进入临床试验并得到广泛应用的中药仍然有限。这主要是由于中药的药理机制复杂，研究难度较大，以及缺乏足够的临床试验数据支持。因此，未来研究应以进一步加强中药在UC治疗中的作用为导向，通过更深入的临床试验来验证其疗效和安全性。同时，中药与其他治疗方法的联合应用也值得关注。如中药与免疫疗法、生物疗法等现代治疗手段的结合。此外，还可以利用现代科技手段，如大数据、人工智能等，对中药的疗效进行更精准的评估和预测，为临床治疗提供更科学的依据。综合来看，中药通过调节肠道微生物-肠免疫轴可能是治疗UC的一种有效途径。未来的研究应该进一步探索中药在调节肠道微生物组和肠道免疫系统中的作用机制，及中药在临床治疗UC中的具体应用方法和疗效评估。为开发新型中药治疗UC的策略提供重要的参考和启示。

然而，中药投入临床治疗UC尚有一些局限性。首先，大多数研究并没有证明对UC的保护作用是肠道微生物菌群或免疫调节依赖性的。理想情况下，抗生素治疗、粪便运输和无菌动物等方法可用于探索涉及肠道微生物群调节的潜在机制，其保护作用与提高乳酸杆菌、双歧杆菌和尿酸杆菌的丰度并减少脱硫弧菌而改善肠道菌群失调相关[106]。其次，大多数研究都没有调查中药配方的质量控制，这可能会导致不可复制的结果。大多数使用的动物模型包括DSS、TNBS或其他化学物质诱导的结肠炎或基因敲除动物。有限的研究结合使用不同的模型来评估药物的效果。此外，虽然多糖、生物碱、黄酮和多酚已被证明在UC中具有保护作用，但其潜在机制仍需在未来深入研究。目前，基于随机对照和双盲设计，使用中药治疗UC的临床试验数量有限。青黛和一些化学物质如小檗碱和姜黄素可能是很有前途的治疗UC的药物。高质量的试验在很大程度上被提倡将中药与当前的疗法进行比较[107]。中药用于治疗UC已有很长的历史。通过肠道微生物菌群和免疫的调节可能是其潜在靶点。未来大力提倡进行大规模循证研究，以支持UC患者使用中药。

来 源：王 尧，陈 果，张仕杰，文嫄媛，蔡维维，朱雪雪，侯 豹，孙海建，邱丽颖．中药通过调节肠道微生物-肠免疫轴治疗溃疡性结肠炎研究进展 [J]. 中草药, 2024, 55(22): 7857-7869.

来源：天津中草药一点号