摘要：DNA 损伤可以持续数年而得不到修复，尤其是在血液干细胞中，这会增加突变和癌症的风险。这一发现挑战了人们对突变过程的传统看法，并强调需要进一步研究以了解和解决这种持续损伤的原因。

DNA 损伤可以持续数年而得不到修复，尤其是在血液干细胞中，这会增加突变和癌症的风险。这一发现挑战了人们对突变过程的传统看法，并强调需要进一步研究以了解和解决这种持续损伤的原因。

在我们对突变的理解上发生了突破性的转变，研究人员发现了健康细胞中的某些类型的DNA损伤可能多年都无法修复。

最新研究表明，尽管大多数类型的 DNA 损伤都能通过人体的天然 DNA 修复机制进行修复，但有些类型的损伤可以逃避这些过程并持续数年。这种长期存在增加了产生有害突变的可能性，最终可能导致癌症。

英国威康桑格研究所的科学家及其合作者研究了来自多个个体的数百个单细胞的家谱。通过分析细胞间共同的突变模式，他们重建了这些家谱，确定了共同的祖先起源。

他们的研究结果揭示了令人惊讶的突变遗传模式，表明某些 DNA 损伤在较长时间内仍未得到修复。例如，在血液干细胞中，某些形式的损伤可以持续两到三年。

这项发表在《自然》杂志上的研究改变了我们对突变的看法，对理解各种癌症的发展具有重要意义。

在我们的一生中，我们体内的所有细胞都会在基因组中积累遗传错误，称为体细胞突变。这些突变可能是由有害的环境暴露（例如吸烟）以及我们细胞中发生的日常化学反应引起的。

DNA 损伤不同于突变。突变是指四种标准 DNA 碱基（A、G、T 或 C）之一的位置出现错误，类似于拼写错误，而 DNA 损伤则是 DNA 的化学改变，就像模糊的无法识别的字母。DNA 损伤会导致基因序列在细胞分裂过程中被误读和复制（称为 DNA 复制），从而导致永久性突变，进而导致癌症的发展。然而，DNA 损伤本身通常会被我们细胞中的修复机制快速识别和修复。

如果研究人员能够更好地了解突变的原因和机制，他们也许能够进行干预并减缓或消除突变。

在一项新研究中，桑格研究所的科学家及其合作者分析了数百个个体单细胞的家谱数据。家谱是根据基因组中细胞间共享的突变模式构建的——例如，具有许多共享突变的细胞有一个最近的共同祖先细胞，并且密切相关。

研究人员整理了七组已发表的此类家谱，即体细胞系统发育。该数据集包括来自 89 人的 103 个系统发育，涵盖血液干细胞、支气管上皮细胞和肝细胞。

研究小组在家族谱系中发现了意想不到的突变遗传模式，揭示出一些 DNA 损伤可以在多轮细胞分裂后持续存在且无法修复。这在血液干细胞中尤为明显，其中 15% 到 20% 的突变是由特定类型的 DNA 损伤引起的，这种损伤平均持续两到三年，在某些情况下甚至更长。

这意味着在细胞分裂过程中，每次细胞试图复制受损的 DNA 时，它都可能犯不同的错误，从而导致单一 DNA 损伤源产生多种不同的突变。重要的是，这会产生多种可能导致癌症的有害突变。研究人员表示，尽管这些类型的 DNA 损伤很少发生，但它们会持续数年，这意味着它们可以像更常见的 DNA 损伤一样引起许多突变。

总的来说，这些发现改变了研究人员对突变的看法，并对癌症的发展产生了影响。

威康桑格研究所和巴兹癌症研究所的第一作者迈克尔·斯宾塞·查普曼博士说：“通过这些家谱，我们可以将一个人的数百个细胞的关系追溯到受孕时期，这意味着我们可以追溯每个细胞经历的分裂。正是这些大规模、新颖的数据集让我们得出了这一意外发现，即某些形式的 DNA 损伤可以持续很长时间而无法修复。这项研究是探索性科学的一个典型例子——你并不总是知道你会发现什么，除非你去寻找；你必须保持好奇心。”

威康桑格研究所、威康-MRC 剑桥干细胞研究所和剑桥大学的作者艾米丽·米切尔说：“在探索血液干细胞的家谱时，我们发现一种特定类型的 DNA 损伤会导致这些细胞中大约 15% 到 20% 的突变，并且可以持续数年。目前还不清楚为什么这个过程只发生在血液干细胞中，而不是其他健康组织中。知道 DNA 损伤是长期的，为研究损伤的真正原因提供了新的途径。随着我们继续更好地了解突变的原因，我们有一天可能能够干预和消除它们。”

彼得·坎贝尔博士是本文的第一作者，曾就职于威康桑格研究所，现为 Quotient Therapeutics 首席科学官。他说：“我们已经确定了能够逃脱 DNA 修复机制并在基因组中存留数天、数月甚至数年的 DNA 损伤形式。这些发现与科学家之前对突变获得原理的认识不符。这种范式转变为我们思考突变的方式带来了新的维度，对于研究界设计未来研究具有重要意义。”

参考文献：“体细胞中诱变 DNA 损伤的长期持续”作者：Michael Spencer Chapman、Emily Mitchell、Kenichi Yoshida、Nicholas Williams、Margarete A. Fabre、Anna Maria Ranzoni、Philip S. Robinson、Lori D. Kregar、Matthias Wilk、Steffen Boettcher、Krishnaa Mahbubani、Kourosh Saeb Parsy、Kate HC Gowers、Sam M. Janes、Stanley WK Ng、Matt Hoare、Anthony R. Green、George S. Vassiliou、Ana Cvejic、Markus G. Manz、Elisa Laurenti、Iñigo Martincorena、Michael R. Stratton、Jyoti Nangalia、Tim HH Coorens 和 Peter J. Campbell， 2025 年 1 月 15 日，《自然》。DOI：10.1038/s41586-024-08423-8

来源：康嘉年華