颠覆性发现！西安交大 Science 首次证实生存威胁会转变社交性别偏好的神经环路

摘要：社交活动是哺乳动物的一种本能行为，对于个体和种群的生存、繁衍和延续至关重要。然而，个体在面临自身内在生理需求与外部生存环境的双重挑战时，需要灵活地做出正确的社交决策，以实现自身利益的最大化。尽管目前已有大量研究探讨了社交决策的神经调控机制，但个体内在需求与外部

社交活动是哺乳动物的一种本能行为，对于个体和种群的生存、繁衍和延续至关重要。然而，个体在面临自身内在生理需求与外部生存环境的双重挑战时，需要灵活地做出正确的社交决策，以实现自身利益的最大化。尽管目前已有大量研究探讨了社交决策的神经调控机制，但个体内在需求与外部环境信息如何在神经系统中进行整合、如何协同编码其社交决策尚不清楚。

在社交活动中，社交对象的性别是影响社交决策的一个重要维度。与异性个体的社交对于交配、繁殖和种族延续至关重要，而同性社交则在个体健康、情感支持、协同合作及提高生存资源获取能力等方面发挥着关键作用。然而，关于社交活动性别偏好的神经决策机制，以及外部环境是否影响、如何影响性别偏好性，目前仍不清楚。

2025 年 1 月 10 日，西安交通大学王昌河教授团队在Science杂志上发表了一篇题为「Sexually dimorphic dopaminergic circuits determine sex preference」的研究论文。该研究首次证实，成年雄鼠和雌鼠（非发情期）在正常生理条件下均表现为雌性社交偏好，在面临生存威胁时，它们均会转变为雄性社交偏好，中脑多巴胺（DA）奖赏系统是决定这一行为决策的核心机制，但雄性个体与雌性个体采用了不同的环路决策机制（性别二态性）。雄性个体腹侧被盖区多巴胺能神经元（VTADA）向伏隔核（NAc）投射的奖赏环路（生殖繁衍的内在需求）介导了其雌性社交偏好，而 DA 向内侧视前区（mPOA）投射的防御环路（响应外在生存威胁）则介导了其雄性社交偏好，两个环路之间的竞争与平衡决定其最终的性别选择决策；在雌性个体中，其雌雄偏好性均由 VTADA-NAc 奖赏环路介导，该环路中 DA 神经元的放电模式（紧张性放电促进雄性偏好、时相性放电介导雌性偏好）决定了其社交性别偏好。

外界生存威胁改变雄雌个体的社交性偏好

作者采用三箱社交实验发现，成年雄鼠与雌鼠（非发情期）在正常生理条件下均表现为雌性社交偏好。然而，当社交环境中引入狐狸尿主成分三甲基噻唑啉（TMT）等生存威胁时，雄鼠与雌鼠均由雌性社交偏好转变为雄性偏好。为明确这一社交决策转变是否为嗅觉通路的特异性表现，作者进一步借助条件恐惧实验（足底电刺激）偶联的环境与声音信号，发现视觉和听觉通路介导的生存威胁信号也可将小鼠的社交偏好由「亲雌」转变为「亲雄」，表明不同的感觉信号通路均可介导外界生存压力，参与社交决策调控。以上结果表明，动物的社交决策是动态变化的，会根据其内在生理需求与外界环境条件改变而做出动态调整，以期在社交活动中获得最大的生存效益。

图 1 社交行为性别偏好性的性别二态性变化

外界生存威胁导致多巴胺（DA）环路的性别二态性变化

为揭示小鼠社交性偏好转变的环路机制，作者通过 c-Fos 染色发现中脑 DA 神经元（VTADA）及其下游环路的活性变化与之密切相关。有意思的是，雄鼠的活性改变主要发生在 DA 神经元及其下游中脑视前区（mPOA，参与防御、交配和父性行为），而雌鼠的改变则主要发生在 DA 及其下游伏隔核脑区（NAc，奖赏中心），表明雄雌个体可能采用了不同的中脑 DA 神经环路介导其社交性偏好转变。

图 2 在生存压力下多巴胺（DA）系统的性别二态性变化

DA 系统介导社交性偏好转变

为进一步证实 VTADA 神经元与社交性别偏好的关系，作者利用钙信号光纤记录方法实时监测社交过程中 VTADA 的神经活动，发现雌雄鼠与雌性社交时均会触发更高的 DA 神经元兴奋性，而在 TMT 条件下，与雄性社交偶联的 DA 神经元兴奋性显著增强，且采用化学遗传学方法兴奋 VTADA 神经元可直接将「亲雌社交」转变为「亲雄社交」，提示 VTADA 系统可能是社交性偏好的决策中心。

图 3 VTADA 神经元介导雄性和雌性个体的性偏好改变

DA 环路性别二态性变化与性偏好

为验证 DA 系统在性别偏好中的核心作用，作者利用病毒示踪偶联的双色钙信号光纤记录，同步监测了投射到 mPOA 与 NAc 脑区的两个 VTADA 神经元亚群的活性。研究发现，雄鼠与同性社交可激活 VTA-mPOA 防御环路中的 DA 神经元，与异性社交则可激活 VTA-NAc 奖赏环路中的 DA 神经元；而在 TMT（生命威胁）环境下，VTA-mPOA 环路被增强，VTA-NAc 通路被抑制，雄鼠的雌性偏好转变为雄性偏好。这些结果提示，雄鼠可能通过奖赏通路（VTA-NAc）和防御通路（VTA-mPOA）的竞争与平衡决定其性别选择的社交决策。与此相反，雌鼠的 VTA-mPOA 环路与其双性社交活动均无明显关联，而无论与雌性还是雄性社交，均能激活 VTA-NAc 投射环路，但与雄性社交偶联的钙信号相对较弱、持续时间更久（对应低频持久的相位性放电），而其与雌性社交偶联的钙信号则更强、动力学变化更快（对应瞬时高频的时相性放电）；然而，TMT 暴露显著增强了雄鼠社交偶联的钙信号且抑制了雌鼠偶联的钙信号，但两者的动力学特征并没有明显改变，提示雌鼠可能通过 VTADA-NAc 环路放电模式的切换（相位性放电 vs 时相性放电）决定其性别偏好。

图 4 DA 环路的性别二态性与社交性别偏好密切关联

雄鼠通过 DA 环路的竞争平衡编码其社交性偏好

为进一步明确 DA 环路在雄鼠性偏好中的调控作用，作者通过化学遗传学手段分别操纵 VTADA-mPOA 和 VTADA-NAc 投射环路。研究发现，激活 VTADA-mPOA 防御环路促进了其雄性偏好，而化学抑制该环路则可逆转 TMT 环境下雄性动物对同性的偏好，表明 VTADA-mPOA 环路是介导雄鼠同性社交偏好的关键机制。相反，化学激活 VTADA-NAc 奖赏环路可将 TMT 场景下的雄性偏好逆转为雌性偏好，而抑制该环路则抑制了雄鼠的雌性偏好。以上结果表明，奖赏通路（VTADA-NAc）和防御环路（VTADA-mPOA）之间的竞争平衡（代表其内在生理需求与外部威胁之间的动态平衡）决定了雄性动物的社交性偏好。

图 5 雄鼠通过 DA 环路间的竞争平衡决定其社交性偏好

雌鼠通过 DA 奖赏通路放电模式的切换编码其性别偏好

为验证 VTADA-NAc 奖赏环路的放电模式在雌鼠性偏好中的调控作用，作者通过光遗传方式对 VTA-NAc 投射环路分别以紧张性放电和时相性放电模式进行光刺激。结果表明，时相性光刺激进一步增强了雌鼠的雌性偏好，而紧张性光刺激则将其雌性偏好转变为雄性偏好。进一步，作者通过微碳纤电极电化学记录和电生理记录发现，时相性放电可触发 DA 高浓度快速释放，选择性激活 NAc 区 D1R 神经元，进而促进雌鼠的雌性社交偏好；而紧张性放电则导致 DA 持续低浓度释放，对 D2R 神经元的抑制性增强，进而促进其雄性社交偏好。因此，雌性个体通过 DA 奖赏通路（VTADA-NAc）放电模式的切换选择性调控下游神经元，最终决定其社交性偏好。

图 6 雌鼠通过 VTADA-NAc 环路放电模式的切换决定其性别偏好

综上所述，本研究综合运用神经环路示踪技术、在体双色光纤记录、电生理与电化学记录、社交行为检测等，发现雄雌个体在正常生理条件下均表现为雌性偏好，但在生存威胁下则会转变为雄性社交偏好，雄性个体采用 VTADA-mPOA（防御环路）与 VTADA-NAc（奖赏环路）两条 DA 投射环路的竞争与平衡决定其社交性偏好，而雌性个体则采用 VTADA-NAc 奖赏环路不同放电模式的切换决定其社交性偏好。该研究不仅明确 VTADA 神经元是编码社交决策的关键枢纽，还揭示了社交性偏好的 DA 性二态神经环路新机制，建立了社交行为的神经环路决策新机制，并为理解内在生理需求与外部生存环境协同调控本能行为的神经环路信息整合机制提供新范式，为理解雌雄个体间的情感与行为差异提供全新视角，为相关脑病的性别差异性治疗提供理论支持。

图 7 社交性别偏好的多巴胺性二态性环路机制

西安交通大学王昌河教授为本文的通讯作者，西安交通大学徐华栋副教授、西南医科大学康新江教授和张春祥教授为共同通讯作者。西安交通大学博士后韦安琪、博士生赵安然、博士后郑超文和董楠为本文的共同第一作者。西安交通大学分析测试中心郝英工程师协助完成 Confocal 成像数据的采集。中山大学李勃兴教授、空军军医大学王文挺教授为本研究提供了宝贵意见和帮助。西安交通大学附属创新港中学王恩乐同学为本研究论文的 artwork 提供了重要帮助。本研究获得国家自然科学基金、国家科技创新项目、陕西省科技创新团队项目、陕西省杰出青年基金、陕西省重点研发计划、中国博士后基金等项目资助。

Science期刊对本文进行特别推荐，且同期发表 perspective 文章对本研究进行了亮点专评。