摘要:近年来,兰州大学天然药物化学生物学刘映前教授团队课题组以“天然药物化学生物学”为主要研究方向,系统开展了基于中药与天然源生物活性功能分子的先导发现、多样性导向合成、药效评价及其应用开发研究,其主要研究聚焦:[1] 抗肿瘤药物的先导发现、设计合成及其应用开发;[
近年来,兰州大学天然药物化学生物学刘映前教授团队课题组以“天然药物化学生物学”为主要研究方向,系统开展了基于中药与天然源生物活性功能分子的先导发现、多样性导向合成、药效评价及其应用开发研究,其主要研究聚焦:[1] 抗肿瘤药物的先导发现、设计合成及其应用开发;[2] 抗菌药物的先导发现、设计合成及其应用开发;[3] 基于天然源生物碱导向的药物化学生物学创新路径实践、类药性潜在化学空间探索与药物先导分子发现。其研究成果先后在J. Med. Chem、Med. Res. Rev.、Europ. J. Med. Chem、J.Agric. Food Chem.等高水平SCI论文发表130余篇,多篇论文入选高被引论文, 2023年、2024年连续入选全球前2%顶尖科学家排行榜。受邀以“西部及一带一路中药及药用植物资源“为主题在药物化学Top杂志Med. Res. Rev.撰写了专题性系列综述,作为副主编参编论著4部,为《The Alkaloids: Chemistry and Biology》专刊撰写题为《Biology of Quinoline and quinazoline alkaloids》章节内容。申请国家发明专利150余件,PCT专利1件,申请软件著作权8件,专利转让50余件。作为牵头人承担《甘肃省中药炮制规范》(2009年版)中药典品种特殊炮制规格标准制修订项目,46项中药炮制规范行业标准(2020年版)。主持国家重点研发计划课题、国家自然科学基金、甘肃省重大专项、甘肃省重点研发计划国际科技合作专项、甘肃省重点研发计划、甘肃省科技创新专项等科技项目30余项,服务企业合作横向项目以及与企业联合的产学研课题70余项,先后获甘肃省科技进步奖、浙江省科技进步奖、甘肃药学会药学发展奖、中华中医药学会科学技术奖(政策研究奖)、西部药学之星、甘肃省智库课题研究成果奖、第十四届梁希林业科学技术奖等奖励。
为了更好地了解刘映前教授团队的研究,本简讯汇总了该团队在2024年发表的12篇代表性研究论文。
【1】通过化合物库筛选出一种靶向H2A.X的治疗膀胱癌的候选先导化合物
2024年9月5日,范光锐为第一作者,刘映前教授和王志平教授为共同通讯作者在Bioorganic Chemistry(2区,IF = 4.5)上发表了题为“FL118: A potential bladder cancer therapeutic compound targeting H2A.X identified through library screening”的研究论文。(DOI: 10.1016/j.bioorg.2024.107802)
【2】新型异白叶藤碱衍生物的设计合成与抗菌活性评价研究
2024年9月16日,丁艳艳为第一作者,刘映前教授为通讯作者在Journal of Agricultural and Food Chemistry(1区,IF = 5.7)上发表了题为“Design, Synthesis, and Antimicrobial Activity Evaluation of NovelIsocryptolePIne Derivatives against Phytopathogenic Fungi and Bacteria”的研究论文。(DOI:10.1021/acs.jafc.4c03976)
【3】源于天然奎宁生物碱的导向的全新喹啉化学实体的设计合成与生物活性评价研究
2024年10月3日,秦露露为第一作者,刘映前教授为通讯作者在Journal of Agricultural and Food Chemistry(1区,IF = 5.7)上发表了题为“Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Novel Quinoline Derivatives against Phytopathogenic Bacteria Inspired from Natural Quinine Alkaloids”的研究论文。(DOI:10.1021/acs.jafc.4c05509)
本文通过引入抗菌的活性片段氨基醇,设计合成了一系列2-(三氟甲基)-4-羟基喹啉衍生物,评价了它们对植物病原菌的抗菌活性。值得注意的是,化合物Qa5在体外表现出优异的抗菌活性,对水稻白叶枯病菌(Xoo)的最低抑菌浓度(MIC)值为3.12 μg/mL。此外,体内试验表明,200 μg/mL浓度下Qa5对水稻枯萎病的保护效果(33.0%)优于商业药物叶枯唑(18.3%),而治疗效果(35.0%)与叶枯唑(35.7%)相当。Qa5的抗菌机制表明,它通过诱导Xoo的细胞内氧化损伤和破坏细菌细胞膜的完整性来影响细菌的活性。以上结果表明,新型喹啉衍生物Qa5具有优异的体外和体内抗菌活性,表明其具有作为新型绿色农业抗菌剂的潜力。
【4】醛基硫脲和噻唑肼衍生物的设计合成与生物活性评价研究
2024年10月10日,王艺荣为第一作者,刘映前教授为通讯作者在Pest Management Science(1区,IF = 3.8)上发表了题为“Desgin and Synthesis Aldehydes-Thiourea and Thiazolyl Hydrazine Derivatives as Promising Antifungal Agents against Monilinia fructicola”的研究论文。(DOI:10.1002/ps.8417)
【5】E,E-2,4-壬二烯醛对匍匐根霉的抑菌作用及其采后病害控制潜力
2024年11月8日,王艺荣为第一作者,刘映前教授为通讯作者在Journal of Agricultural and Food Chemistry(1区,IF = 5.7)上发表了题为“Antifungal Effects and Postharvest Diseases Control Potential of E, E-2, 4-Nonadienal against Rhizopus stolonifer”的研究论文。(DOI:10.1021/acs.jafc.4c06588)
病原微生物是食品变质的重要原因,对产品质量和人类健康都有不利影响。本研究评价了34个醛类化合物对食源性和植物病原真菌的抗真菌活性,确定了8种有前途的先导化合物。其中,E、E-2、4-壬二烯醛对匍匐根霉效果最佳,EC50 为11.29 μg/mL11.29 μg/mL。体外试验表明,E、E-2、4-壬二烯醛通过直接接触和熏蒸显着影响匍匐罗叶霉。初步作用方式(MOA)研究表明,它有效抑制孢子萌发,破坏麦角甾醇生物合成,诱导氧化应激,影响真菌细胞膜的通透性并改变菌丝体形态。此外,E、E-2、4-壬二烯醛显著减少了孢子感染的樱桃番茄贮藏的软腐病,并显示出低毒性。因此,以E、E-2、4-壬二烯醛为代表的醛类是潜在的食品和农业防腐剂,具有高效、安全性和成本效益等优点。
【6】新型四氢咔唑衍生物的设计合成与生物活性评价研究
2024年12月5日,丁艳艳为第一作者,刘映前教授为通讯作者在Pest Management Science(1区,IF = 3.8)上发表了题为“Design, synthesis and antimicrobial activity evaluation of novel tetrahydrocarbazole derivatives against phytopathogenic fungi and bacteria”的研究论文。(DOI:10.1002/ps.8567)
【7】白叶藤碱衍生物作为T3分泌系统抑制剂在水稻白叶枯病防治中的应用及机理研究
2024年3月20日,邵将为第一作者,刘映前教授与崔紫宁教授为共同通讯作者在Journal of Agricultural and Food Chemistry (1区,IF = 5.7)上发表了题为“Application and Mechanism of Cryptolepine and Neocryptolepine Derivatives as T3SS Inhibitors for Control of Bacterial Leaf Blight on Rice”的研究论文。(DOI:10.1021/acs.jafc.4c00214)
由水稻白叶枯病菌(Xanthomonas oryzaepv oryzae)引起的白叶枯病(BLB)对水稻生产极为不利。传统的防治方法主要使用靶向关键细菌生长因子的杀菌剂,对耐药菌株作用效果差使得耐药菌株成为优势细菌菌株,导致杀菌效果下降。III型分泌系统(T3SS)是大多数革兰氏阴性菌中保守的关键毒力因子,其表达与否不会影响细菌生长,使其成为针对革兰氏阴性病原体药物的理想靶标。在这项工作中,合成了一系列白叶藤碱和新白叶藤碱衍生物,发现化合物Z-8可以抑制Xoo的T3SS相关基因的表达,而不影响细菌的生长。体内生物测定表明,化合物Z-8可有效降低Xoo在烟草中诱导的超敏反应(HR),降低Xoo在水稻中的致病性。
【8】小檗碱衍生物HWY-289的抗植物病原真菌活性评价及作用机制研究
2024年3月27日,安俊霞为第一作者、刘映前教授为通讯作者在Journal of Agricultural and Food Chemistry(1区,IF = 5.7)上发表了题为“Antifungal Activity and Putative Mechanism of HWY-289, a SEMi-synthetic protoberberine derivative, against Botrytis cinerea”的研究论文。(DOI:10.1021/acs.jafc.3c08858)
HWY-289是一种半合成的原小檗碱衍生物,对植物病原真菌具有广谱且优异的活性,其中对灰葡萄孢的EC50 值为1.34 μg/mL1.34 μg/mL。初步探究HWY-289对灰葡萄孢的作用机制,SEM和TEM观察发现,HWY-289改变了菌丝的形态和细胞的内部结构。转录组学显示,它能通过氨基酸糖和核苷酸糖代谢分解细胞壁,当浓度为1.5 μg/mL时,几丁质酶活性和几丁质合成酶基因(BcCHSV)的表达量分别降低了53.03%和82.18%。此外,它还会影响细胞膜的渗透性和完整性。HWY-289还阻碍了细胞的能量代谢,导致ATP含量、ATP酶活性和TCA循环中的关键酶活性显著降低。因此,HWY-289可能是开发植物杀真菌剂的潜在候选化合物。
【9】新型小檗碱衍生物的设计合成与抗菌活性评价研究
2024年8月13日,张保琪为第一作者,刘映前教授为通讯作者在Pest Management Science (1区,IF = 3.8)上发表了题为“Design, synthesis and Antimicrobial Activity of novel berberine derivatives”的研究论文。(DOI:10.1002/ps.8363)
小檗碱(berberine,BBR)是存在于黄连等多种药用植物中的主要活性次生物质之一,其具有抗肿瘤、抗炎、抑菌及抗糖尿病等多种生物活性。本研究通过衍生合成与结构优化研究,发现了一系列对于植物病原菌具有显著抑制作用的目标化合物。其中化合物A25表现出广谱且高效的抗真菌活性,其对灰葡萄孢(Botrytis cinerea)的EC50 为1.34 μg/mL1.34 μg/mL,并且可以在低浓度下显著抑制灰葡萄孢的孢子萌发;化合物E6对水稻白叶枯病菌(Xanthomonas oryzae pv. oryzae ACCC 11602)和柑橘溃疡病菌(Xanthomonas Campestris pv. citri)具有较高的抑制活性,MIC90 分别为3.12 μg/mL3.12 μg/mL和1.56 μg/mL;化合物F4对水稻活体感染白叶枯病菌具有显著的治疗和保护作用。本研究基于抗灰葡萄孢活性的3D-QSAR研究建立的Topomer CoMFA模型具有较高的预测精度,表明在小檗碱衍生物的苄基对位引入合适的取代基可有效的提高其抗灰葡萄孢活性。
【10】苦参根中提取的黄酮类化合物作为抗灰霉病的候选化合物
2024年8月28日,安俊霞为第一作者、刘映前教授为通讯作者在Journal of Agricultural and Food Chemistry(1区,IF = 5.7)上发表了题为“Prenylated flavonoids isolated from the root of Sophora flavescens as potent antifungal agents against Botrytis cinerea”的研究论文。(DOI: 10.1021/acs.jafc.4c04209)
【11】间苯三酚衍生物对病原真菌的抗真菌活性研究
2024年9月11日,荆晨欣为第一作者,刘映前教授为通讯作者在Journal of Agricultural and Food Chemistry(1区,IF = 5.7)上发表了题为“Antifungal Activity of Phloroglucinol Derivatives against Botrytis cinerea and Monilinia fructicola”的研究论文。(DOI:10.1021/acs.jafc.4c05968)
【12】新型Marinoquinoline衍生物的设计合成与抗菌活性评价研究
2024年12月27日,周翰为第一作者,刘映前教授为通讯作者在Pest Management Science(1区,IF = 3.8)上发表了题为“Design, synthesis and antimicrobial activity evaluation of novel Marinoquinoline derivatives against phytopathogenic bacteria”的研究论文。(DOI:10.1002/ps.8609)
【推荐阅读】课题组2024年发表的两篇综述型论文:
【1】 2024年3月1日,王邓拓为第一作者,刘映前教授为通讯作者在Bioorganic Chemistry(1区,IF = 5.1)上发表了题为“Biologically active isoquinoline alkaloids covering 2019–2022”的综述文章。(DOI:10.1016/j.bioorg.2024.107252)
【2】2024年8月17日,罗雄飞为第一作者,刘映前教授为通讯作者在Bioorganic & Medicinal Chemistry(3区,IF = 3.3)上发表了题为“Current development and structure–activity relationship study of berberine derivatives”的综述论文。(DOI:10.1016/j.bmc.2024.117880)
以上研究研究工作得到了国家自然科学基金、甘肃省重大专项、甘肃省重点研发计划、浙江省优势特色学科重点项目以及“天然源功效物质开发”企业重大系列开发课题的共同资助。该项研究也是课题组依托甘肃省中藏药功效物质开发与利用行业技术中心,开展源于天然源中藏药资源进行全新药物开发研究取得的一系列重要的科研成果,对于推动中藏药功效物质开发与利用具有重要意义。
此外刘映前教授团队开发的“一种吡啶酮类抗真菌医药在农作物病害防治上的新用途”、“一种硫代氨基甲酸类化合物在防治农业病原真菌中的用途”、“三氯苯达唑在防治农业病原菌中的用途”,均获得国家知识产权局授予的专利权,并于2024年12月通过转让给陕西一家企业。刘映前教授也期待与农药企业一起合作申报专利,以及有进一步进行新化合物创制的企业携手合作,共谋发展。
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