摘要：基因或纳米粒子工程化巨噬细胞的采纳性转移是治疗实体瘤的一种前景广阔的细胞治疗模式。然而，其疗效并不理想，无法实现肿瘤的完全消退，而且其潜在机制仍未确定。在这项研究中，团队在小鼠黑色素瘤中发现了CD133和程序性死亡配体1上调的癌细胞亚群，它们对转移的巨噬细胞的
【导读】基因或纳米粒子工程化巨噬细胞的采纳性转移是治疗实体瘤的一种前景广阔的细胞治疗模式。然而，其疗效并不理想，无法实现肿瘤的完全消退，而且其潜在机制仍未确定。在这项研究中，团队在小鼠黑色素瘤中发现了CD133和程序性死亡配体1上调的癌细胞亚群，它们对转移的巨噬细胞的吞噬具有抵抗力。
2025年1月21日， 复旦大学药学院陆伟教授和上海交通大学医学院肖泽宇教授团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“CD133PD-L1 cancer cells confer resistance to adoptively transferred engineered macrophage-based therapy in melanoma++”的研究论文。研究结果表明，与CD133PD-L1癌细胞相比，CD133PD-L1癌细胞表达更高的转化生长因子-β信号分子，从而形成抗性肿瘤龛，通过硬化的细胞外基质限制转移巨噬细胞的迁移，并通过免疫抑制因子抑制其细胞杀伤能力。研究结果证明了巨噬细胞疗法的抗药性机制，并提供了一种全新的抗药性对策。
癌症干细胞与热疗
01
实体瘤不仅包括异质的肿瘤细胞群，还包括由免疫细胞和基质细胞、分泌因子和细胞外基质（ECM）蛋白组成的TME集合体。癌症相关成纤维细胞（CAFs）是TME结构的主要基质成分，负责合成ECM蛋白和产生免疫抑制因子，从而促进肿瘤生长并抑制抗肿瘤免疫反应。在免疫抑制因子中，转化生长因子-β（TGF-β）在调节CAFs的分化和维持其功能方面发挥着核心作用。最近有报道指出，癌症干细胞（CSCs）与TME相互作用，在CSCs、TGF-β和CAFs之间建立了一个组合环路，有助于免疫抑制性肿瘤龛的产生和维持，从而实现免疫逃逸和肿瘤复发。然而，采用巨噬细胞治疗后复发肿瘤中CSCs和TME之间的相互作用尚未阐明。
在临床上，热疗作为一种辅助疗法已被应用于癌症治疗中，与放疗和化疗相结合，尤其适用于浅表肿瘤。对于复发或转移性黑色素瘤患者，热疗与放疗的辅助治疗可显著提高疗效。其机制包括诱导肿瘤细胞的凋亡反应、激活免疫系统，以及从免疫抑制TME向免疫原性TME转变。此外，有报道称热疗是消除耐药CSCs的一种有效方法。
热疗可逆转CD133PD-L1癌细胞对巨噬细胞的抗性
02
在人A375黑色素瘤模型中，接受热疗和NPs-hMΦ转移联合疗法的小鼠中期存活时间延长至96.5天，明显长于单纯热疗组（41天）或热疗联合Un-hMΦ转移组（64.5天）。对复发的A375肿瘤进行热疗，可显著减少CD133PD-L1癌细胞的数量以及CD133PD-L1癌细胞中TGF-β的表达。辅助热疗也导致A375肿瘤中的CAFs和肿瘤ECM成分显著减少。这些结果表明，辅助热疗可能通过增加巨噬细胞吞噬的敏感性、降低PD-L1癌细胞中的TGF-β水平和肿瘤的硬度来克服采用NPs-MΦ治疗的耐药性。
为了检验热疗配合巨噬细胞治疗深部肿瘤的可行性，团队利用已报道的治疗探针BPBBT NPs47对携带正位CT26-Luc结肠癌的小鼠进行了术中近红外窗口-II（NIR-II）荧光图像引导热疗。静脉注射BPBBT NPs后，术中近红外-II荧光成像检测到了小鼠的原发性和转移性肿瘤病灶。在成像引导下，用近红外激光照射（5W/cm2, 2min, 808nm）对原发性和转移性肿瘤进行热疗，然后在成像引导下在小鼠体内注射NPs-MΦ。术中单独使用近红外-II荧光成像引导热疗和单独使用NPs-MΦ进行收养性转移，小鼠的中位生存时间分别延长至45天和48天。相比之下，术中图像引导联合疗法可使小鼠在观察的60天内完全治愈肿瘤。热疗可逆转CD133PD-L1癌细胞的抗药性，并提高巨噬细胞移植的抗肿瘤疗效。
总结
03
1. 发现CD133PD-L1癌细胞亚群：研究发现黑色素瘤中存在CD133PD-L1癌细胞亚群，它们对巨噬细胞疗法表现出抗药性。
2. 免疫抑制机制：CD133PD-L1癌细胞过度表达免疫抑制分子，激活TGF-β信号通路；TGF-β诱导肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）增强细胞外基质（ECM）硬度，阻碍巨噬细胞和效应细胞的迁移和浸润；这些癌细胞通过免疫抑制因子抑制巨噬细胞的吞噬能力和效应细胞的肿瘤杀伤能力。
3. 热疗的协同作用：热疗可以逆转CD133PD-L1癌细胞对巨噬细胞吞噬的抵抗，从而提高巨噬细胞转移疗法的疗效；热疗通过降低ECM密度、招募免疫细胞、抑制TGF-β通路，以及释放热休克蛋白（HSP）来增强免疫反应。
4. 临床意义：CD133PD-L1癌细胞可作为肿瘤进展和治疗效果的生物标志物，具有预测耐药性的潜力；靶向TGF-β信号通路或其他肿瘤微环境（TME）成分，可能增强现有治疗方案的疗效。
5. 联合治疗策略：热疗与巨噬细胞转移疗法的联合使用，在黑色素瘤及其他浅表肿瘤（如头颈部肿瘤）中显示出良好的应用前景；对于深部肿瘤，可通过手术或介入治疗结合热疗和巨噬细胞转移疗法实现精准治疗。
6. PD-L1表达与耐药性：PD-L1的表达可通过TGF-β、CAFs和EMT等途径上调，促进肿瘤免疫逃逸；PD-L1阻断抗体在联合巨噬细胞转移疗法中效果不佳，可能与抗体的降解和TGF-β环境下的阻断作用减弱有关。
7. 未来研究方向：探索不同热疗条件对免疫原性反应的影响；结合术中近红外-II荧光成像技术，提高热疗和巨噬细胞转移疗法的精准性和临床应用前景。
参考资料：
1.Labanieh, L. & Mackall, C. L. CAR immune cells: design principles, resistance and the next generation. Nature 614, 635–648 (2023).
2.Anderson, N. R., Minutolo, N. G., Gill, S. & Klichinsky, M. Macrophage-based approaches for cancer immunotherapy. Cancer Res. 81, 1201–1208 (2021).
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来源：Yonic