摘要：NLRP3炎症小体是先天免疫系统的重要组成部分，可被侵入的病原体和微粒激活，导致炎性因子白介素-1beta和18的释放，以及gasdermin D膜孔的形成和宿主细胞的焦亡。NLRP3炎症小体异常的病理性激活与多种炎症疾病相关。此炎症小体由NLRP3，接头蛋白

NLRP3炎症小体是先天免疫系统的重要组成部分，可被侵入的病原体和微粒激活，导致炎性因子白介素-1beta和18的释放，以及gasdermin D膜孔的形成和宿主细胞的焦亡。NLRP3炎症小体异常的病理性激活与多种炎症疾病相关。此炎症小体由NLRP3，接头蛋白ASC，降解酶Caspase-1和激酶NEK7组成【1】。之前的研究表明细胞内钾离子外流促进NLRP3和NEK7的结合，导致NLRP3炎症小体的激活【2】。但其分子机制未知。

2025年1月3日，密西根大学Gabriel Nunez和韦恩州立大学Yuan He研究组在Science Immunology杂志上发文NEK7 phosphorylation amplifies NLRP3 inflammasome activation downstream of potassium efflux andgasdermin D，揭示了钾离子外流引起JNK激酶磷酸化NEK7，增强NEK7-NLRP3结合，加剧NLRP3炎症小体的激活【3】。

首先，研究者发现在NLRP3炎症小体激活的细胞样品中，NEK7免疫印迹存在两个条带，滞后条带意味着蛋白的翻译后修饰。随后的Phos-tag胶和磷酸酶体外实验证实NLRP3激活时NEK7发生磷酸化。有趣的是研究者发现磷酸化发生于NLRP3激活的下游。阻断钾离子外流，敲除NLRP3、Caspase-1或gasdermin D抑制NEK7磷酸化。

利用质谱分析，研究者鉴定了磷酸化位于NEK7 的Thr190/Thr191。结合激酶抑制剂筛选，基因敲除和体外激酶实验，发现JNK介导NEK7的磷酸化。

为研究NEK7磷酸化在巨噬细胞中和小鼠体内炎症小体激活的作用。研究者试图产出带有Nek7T190V-T191V点突变的小鼠。T190V和T191V的突变使NEK7不能被磷酸化。由于纯合突变鼠死于胚胎期，或出生后很快死去，研究者将突变胎鼠肝脏诱导分化成巨噬细胞，发现其中NLRP3和不能被磷酸化的NEK7结合减少，炎症小体的激活减弱。研究者用NEK7突变胎鼠的肝脏和致死剂量辐射过的野生型鼠产生了嵌合鼠。嵌合鼠的骨髓及其衍生的髓样细胞带有不能被磷酸化的NEK7。嵌合鼠的体内实验表明，LPS腹腔注射引起的NLRP3炎症小体激活比对照组明显减弱。

综上所述，NLRP3炎症小体激活导致JNK介导的NEK7磷酸化。此磷酸化促进了NEK7-NLRP3的结合，加剧了炎症小体的激活。本研究揭示NEK7磷酸化作为重要的分子开关，可以开启NLRP3炎症小体激活的正反馈机制.

徐杰 Jie Xu，本文的第一作者兼共同通讯作者之一，目前正在求职，欢迎联系。徐杰博士毕业于麦吉尔大学，师从加拿大皇家科学院院士，并在密歇根大学完成博士后训练，师从美国医学院院士。徐杰以第一作者身份在著名学术期刊发表了八篇论文，研究专长包括炎症、先天免疫及细胞囊泡运输。

制版人：十一

参考文献

1. J. Xu, G. Nunez, The NLRP3 inflammasome: activation and regulation.Trends Biochem. Sci.48, 331-344 (2023).

2. Y. He, M. Y. Zeng, D. Yang, B. Motro, G. Nunez, NEK7 is an essential mediator of NLRP3 activation downstream of potassium efflux.Nature530, 354-357 (2016).

3. J. Xu, L. Zhang, Y. Duan, F. Sun, N. Odeh, Y. He, G. Nunez, NEK7 phosphorylation amplifies NLRP3 inflammasome activation downstream of potassium efflux and gasdermin D.Sci. Immunol.10, eadl2993 (2025).

BioART战略合作伙伴

（*排名不分先后）

BioART友情合作伙伴

来源：科学花小悠