摘要：2024年5月，《Molecular Cancer》发表了题为“JUN mediates the senescence associated secretory phenotype and immune cell recruitment to prevent

2024年5月，《Molecular Cancer》发表了题为“JUN mediates the senescence associated secretory phenotype and immune cell recruitment to prevent prostate cancer progression”的研究。该研究由Torben Redmer等人进行，旨在探究JUN蛋白在PTEN缺失条件下对前列腺癌（PCa）发展的影响及其作用机制。

研究背景

前列腺癌是全球男性中最常见的恶性肿瘤之一，其发展涉及前列腺上皮的逐步恶性转化。尽管已知激活蛋白-1（AP-1）转录因子如JUN可能作为致癌驱动因子，但其在前列腺癌进展中的分子机制尚未完全阐明。衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）是促炎因子、趋化因子和蛋白酶等一系列细胞因子的总称，是衰老细胞的关键特征。既往研究显示，JUN在多种癌症中AP-1家族成员的调控异常，但其在前列腺癌中的具体作用存在争议。

研究目的

本研究旨在分析JUN在临床前列腺癌样本中的表达，并探究其在PTEN缺失小鼠模型中的功能性角色，以期揭示JUN在前列腺癌进展中的作用机制。

研究结果

1.JUN水平与前列腺癌进展阶段相关

研究发现，JUN蛋白在早期前列腺癌中的表达水平较高，并且随着肿瘤向高级别（高Gleason评分）发展，JUN的表达水平逐渐降低。研究结果支持JUN在前列腺癌发展中的肿瘤抑制作用，其中高JUN表达与较低的肿瘤侵袭性和较好的患者生存率相关。通过分析JUN和PTEN的表达水平，研究发现JUN和PTEN的高表达与最有利的预后相关，而JUN和PTEN的低表达与最差的预后相关。在包括原发性和转移性前列腺癌的多种肿瘤亚型中，JUN的表达水平显示出显著差异，这进一步强调了JUN在前列腺癌进展中的潜在作用。

2.Jun缺陷促进Pten缺失诱导的肿瘤进展

在Pten缺失的小鼠模型中，Jun的缺陷导致了前列腺肿瘤的加速生长。这表明，Jun在Pten缺失背景下起到了抑制肿瘤进展的作用。研究发现，Jun的缺失阻止了免疫细胞（尤其是中性粒细胞和巨噬细胞）的富集。这种免疫细胞的缺乏可能导致肿瘤微环境的改变，从而促进肿瘤的快速生长。在Jun缺失的背景下，活性STAT3水平显著降低。STAT3的活化通常与免疫细胞的招募和肿瘤的免疫监视相关，因此Jun的缺失可能通过抑制STAT3的活化，进一步加速了肿瘤的进展。

3.转录组分析揭示JUN介导的先天免疫调节

转录组分析显示，在Jun缺陷的小鼠前列腺中，与Pten缺失相关的肿瘤样本相比，存在1706个差异表达基因（DEGs）。这些基因的表达变化与免疫反应、炎症和细胞信号传导密切相关。研究发现，Jun缺陷导致与衰老相关的分泌表型（SASP）基因的表达显著降低。具体而言，IL-1β、TNF-α和CCL3等促炎细胞因子的表达水平在Jun缺陷的前列腺中显著减少，这些因子通常在肿瘤微环境中促进免疫细胞的招募。GO富集分析显示，Pten缺失的前列腺样本中，与先天免疫和免疫系统相关的过程显著富集，而在Jun缺陷的样本中，这些过程的富集程度显著降低。这表明Jun在调节免疫细胞的招募和活化中发挥了关键作用。Jun缺陷与IL-6/STAT3信号通路的活化水平降低相关。STAT3的活化通常与免疫细胞的功能和肿瘤的免疫监视相关，因此Jun的缺失可能通过抑制这一信号通路，影响免疫细胞的招募和功能。组织学分析显示，Jun缺陷小鼠的前列腺中免疫细胞（如中性粒细胞和巨噬细胞）的浸润显著减少。这进一步支持了Jun在维持肿瘤微环境中免疫细胞浸润的重要性。

4.组织学分析揭示Jun缺陷小鼠前列腺中先天免疫反应的下调

组织学分析显示，在Jun缺陷的小鼠前列腺中，免疫细胞（特别是中性粒细胞和巨噬细胞）的浸润显著减少。这表明Jun在调节免疫细胞的招募和浸润方面发挥了重要作用。在Pten缺失的小鼠前列腺中观察到大量中性粒细胞从血管迁移到肿瘤组织中，而在Jun缺陷的小鼠中，这种迁移和浸润显著减少，尽管迁移模式保持一致。这表明Jun缺失可能影响了中性粒细胞的招募机制。巨噬细胞在Jun缺陷小鼠前列腺中的浸润情况与Pten缺失小鼠相似，但在肿瘤上皮中的浸润显著减少。这表明Jun可能在巨噬细胞的活化和迁移中起到调节作用。Jun的缺失通过减少免疫细胞的浸润，可能削弱了肿瘤微环境中的免疫反应，进而影响了肿瘤的进展。这强调了Jun在维持肿瘤微环境的免疫平衡中的关键作用。

总结

该研究提出了JUN作为肿瘤抑制因子的新角色，通过转录调控与衰老和炎症相关的基因来减缓前列腺癌的进展。研究结果为开发新的治疗策略提供了可能，这些策略可能通过阻碍疾病进展和改善患者预后来发挥作用。未来的研究需要进一步探索JUN、PTEN和STAT3之间的相互作用，以及它们如何通过调节细胞因子和白细胞介素来控制人类前列腺肿瘤的进展阶段。

执行：Lya

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来源：医脉通泌尿外科