摘要：贫血是慢性肾脏病（CKD）患者常见的并发症之一，严重影响患者的生活质量和预后。随着肾功能的减退，贫血的发生率逐渐增加，给患者带来沉重的医疗负担。因此，探索更为有效的治疗方案，对于改善CKD贫血患者的生存质量和延长生存期具有重要意义。
贫血是慢性肾脏病（CKD）患者常见的并发症之一，严重影响患者的生活质量和预后。随着肾功能的减退，贫血的发生率逐渐增加，给患者带来沉重的医疗负担。因此，探索更为有效的治疗方案，对于改善CKD贫血患者的生存质量和延长生存期具有重要意义。
以罗沙司他为代表的口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）类药物，已被证实在治疗CKD相关贫血中具有明显疗效。然而，关于罗沙司他的剂量频率调整对血红蛋白（Hb）维持的影响尚不明确，这对于临床实践中个体化治疗方案的制定尤为重要。
美国肾脏病学会（ASN）2024期间，一项由中国学者主导、旨在评估罗沙司他不同剂量频率对CKD贫血透析患者维持Hb水平的疗效和安全性的Ⅳ期研究结果[1]公布，获得了国内外学者的关注。本期我们邀请主要研究者、东南大学附属中大医院涂岩教授，为您深入解读此项研究。点击观看涂岩教授采访视频
专家简介
涂 岩 教授
东南大学附属中大医院肾内科副主任医师，医学博士
国家药监局药物临床试验现场数据核查专家组成员
江苏省药物临床试验现场数据核查专家组成员
发表科学论文索引（SCI）论文、中国科学引文数据（CSCD）论文十余篇
主持、参与多项国家级、省部级课题
作为项目负责人完成数十项国际多中心、国内多中心药物临床试验
主要研究方向：慢性肾脏病诊治，肾性贫血机制研究
回答临床疑问，罗沙司他用药频率是否存在影响？
论坛报
此次研究采用的818研究数据已于去年公布第一阶段结果，首先请您简要谈谈第一阶段研究的结果，以及进行第二阶段研究的背景和目的？
涂岩教授：贫血是CKD患者的常见临床并发症，对于患者的生活治疗和预后均会产生明显影响。作为首个上市的HIF-PHI，罗沙司他在中国应用已近6年时间，被广泛用于CKD贫血的治疗。
818研究[2]是一项前瞻性、随机临床试验，旨在评估低起始剂量与标准起始剂量口服罗沙司他治疗中国慢性肾病透析患者贫血。主要终点方面，低起始剂量组患者达标比例与标准起始剂量组相近；次要终点方面，在治疗初始阶段，标准起始剂量可更为高效的提升Hb水平；安全性终点方面，不同剂量组间的安全性相似，且未发现新增的不良事件。研究表明，在接受透析的中国CKD患者中，低起始剂量与标准起始剂量相比，疗效和安全性相接近。在治疗初始阶段，标准起始剂量可更为高效的提升Hb水平。可以说，818研究的第一阶段研究回答了罗沙司他起始剂量的问题，但对于后续研究来说，还需要解决罗沙司他用药频率的疑问。目前临床实践中，调整罗沙司他用药频率对Hb水平维持情况的影响尚不清楚，一定程度上影响了罗沙司他的个体化和规范化应用。基于这一背景，我们计划继续进行第二阶段研究，评估罗沙司他不同用药频率[每周一次（QW）、每周两次（BIW）、每周三次（TIW）]对接受透析治疗的中国CKD贫血患者Hb水平维持情况的影响。
研究的主要目的是确定罗沙司他不同用药频率的非劣效性，即比较不同用药频率对 Hb 水平的影响是否在临床上是可接受的。具体而言，我们希望通过随机、对照、多中心的 IV 期研究设计，评估罗沙司他的三种用药频率对 Hb 水平维持的效果，以期为临床提供更优化的治疗方案。
论坛报
请您进一步谈谈，此次公布的第二阶段研究的设计和方法是怎样的，包括如何进行患者选择、用药频率调整以及主要的评价指标有哪些？
涂岩教授：此次于ASN公布的第二阶段研究，从818研究第一阶段数据中选取在最后两次连续研究访问（第19周和第21周）期间Hb值≥105 g/L，且最近4周Hb变化>-10g的患者。符合条件的患者被随机分配到罗沙司他QW、BIW和TIW剂量组。不符合条件患者在第二阶段继续接受TIW剂量的罗沙司他。研究分为16周的治疗期和4周的后续跟踪。
治疗终点方面，研究主要疗效终点为第33至37周Hb的平均最小二乘均值（LSM），次要疗效终点为平均Hb（第33至37周访问）≥100 g/L的患者比例，额外疗效终点为需要增加用药频率的患者比例，安全终点为治疗中出现不良事件（TEAEs）的患者数量（%）。统计分析方面，研究使用多重插补协方差模型（MI ANCOVA）比较三个用药频率组，非劣效性测试的边际为10 g/L。
虽达非劣效终点，但不推荐减少给药频率
论坛报
能否请您谈一谈研究的主要结果？例如不同用药频率对患者Hb水平的影响有何差异？
涂岩教授：此项研究回答了临床医生非常关注的一些问题。主要疗效终点方面，BIW与TIW组的Hb LSM差异为-1.2 g/L，QW与TIW组的LSM差异为-2.0 g/L。这表明两种用药频率调整均未与TIW组产生超过10 g/L的差异，主要有效性终点满足非劣效性标准。
次要疗效终点即治疗33~37周时Hb≥100g/L患者占比方面，在全分析集（FAS）人群中，BIW与TIW的比值比为1.7，QW与TIW的比值比为0.7，BIW/QW与TIW之间没有观察到统计学上的显著差异。
其他疗效终点如血红蛋白水平自基线变化方面，BIW组与TIW组Hb水平变化总体上是可比的。与TIW组相比（第25周：-2.8 g/L，第29周：-4.0 g/L），QW组Hb水平在第二阶段的前8周内下降更快（第25周：-6.0 g/L，第29周：-9.8 g/L）。
用药频率方面，有较高比例的QW组患者（53.7%）和BIW组患者（17.6%）无法接受和（或）维持随机分配的用药频率。
安全性方面，TIW、BIW和QW组的总的TEAEs发生率分别为81.1%、78.3%和63.4%，而药物相关的TEAEs在各组中都较少见，这表明不同用药频率下的受试者安全性是可接受的。
以上研究结果整体提示：对于透析患者，TIW、BIW或QW使用罗沙司他，在主要疗效终点和安全性终点上表现出统计学上的非劣效性。但是，研究中相当比例的QW和BIW组患者仍然需要提升给药频率。在研究前8周内，QW组患者的Hb降幅较TIW组更加明显。因此从治疗结果和临床获益上看，并不支持在中国透析贫血人群中将罗沙司他给药频率降低至BIW或QW。
未来可期，CKD贫血个体化治疗或梦想照进现实
论坛报
最后，请您结合临床，谈一谈研究的结论及意义是什么，对于未来罗沙司他的临床应用和剂量优化有哪些启示和展望？
涂岩教授：罗沙司他在我国是首个上市的HIF-PHI类药物。从2018年上市至今，罗沙司他已陆续完成了5项大规模Ⅳ期临床研究，结果均证实了罗沙司他对CKD贫血人群的疗效和安全性，这为罗沙司他的广泛应用提供了非常坚实的科学依据，增强了临床医生和患者选择此药物治疗的信心。
患者的个体化治疗对于提高临床疗效、减少治疗风险、改善预后非常重要。在个体化治疗过程中需要注重规范化、科学化，充分遵循循证研究的结果。818研究的第一阶段结果，验证了低起始剂量罗沙司他同样能有效地纠正贫血、改善Hb水平。而本次第二阶段研究进一步证实：从治疗结果和临床获益上看，对于中国透析贫血人群不建议随意降低罗沙司他的给药频率，仍应TIW给药。
当然，尽管经过了大量研究，肾性贫血领域仍有很多临床困境尚未解决，因此展望未来，以下方向值得思考：
HIF-PHI长期用药的安全性评估：尽管已经过临床验证，但临床医生仍关注药物的长期的安全性。未来的研究需要深入探讨罗沙司他长期使用的安全性，包括对心血管系统的影响及肿瘤风险等。
个体化治疗方案的进一步优化：基于患者的具体情况和治疗反应，未来的研究可以进一步优化个体化治疗方案，提高治疗效果。
总结：
中国肾性贫血诊治之路仍任重而道远，罗沙司他作为在我国上市时间最长的HIF-PHI，积累了大量宝贵的临床经验。而此次818研究亮相ASN 2024，在解决了实际问题的同时，亦将中国经验传递于世界！希望未来能有更多有价值的研究结果出现，为更多肾性贫血患者带来更美好的未来！参考文献：
[1]2024 ASN TH-PO892 A Randomized Controlled Trial to Evaluate the Efficacy of Roxadustat Dosing Regimens in Chronic Kidney Disease Patients With Anemia on Dialysis
[2] 2023 ASN TH-PO981 Low vs. Standard Starting Dose Oral Roxadustat for Treating Anemia in Chinese Patients with Chronic Kidney Disease on Dialysis: A Prospective, Randomized Clinical Trial
来源：壹生