银屑病治疗是否已经触摸到了“天花板”？

摘要：在遗传学、免疫学领域，银屑病相关基础研究成果丰硕，是公认的转化医学成功范例。如今，银屑病药物种类丰富，疗效显著，许多患者通过规范治疗可实现皮损清除。这让不少人发出疑问：银屑病治疗是不是已经触摸到了“天花板”，难以取得新的突破了？浙江大学附属第二医院满孝勇教授认

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“皮”荆斩棘——一文盘点2024年度银屑病领域重磅进展，精彩继续！

撰文 | 小驰

在遗传学、免疫学领域，银屑病相关基础研究成果丰硕，是公认的转化医学成功范例。如今，银屑病药物种类丰富，疗效显著，许多患者通过规范治疗可实现皮损清除。这让不少人发出疑问：银屑病治疗是不是已经触摸到了“天花板”，难以取得新的突破了？浙江大学附属第二医院满孝勇教授认为，答案是否定的。银屑病治疗不仅未能触摸到“天花板”，甚至可以说，仍然处于“起步”阶段。

2025年1月13日-1月16日，由中华医学会皮肤性病学分会指导、由医学界主办的“‘皮’荆斩棘——2024皮肤年度盘点”线上会议圆满完成。满孝勇教授受邀为观众带来了题为《银屑病诊疗进展2024》的报告。

上期，“医学界皮肤频道”对银屑病的诊断与评估、基础免疫学、发病机制方面的新进展进行了整理，详情请戳：AI与免疫学进展，如何启发银屑病诊疗新思路？| 2024年终盘点。在本期文章中，“医学界皮肤频道”将继续整理该报告的精彩内容，助您了解银屑病治疗手段的发展现状与未来方向。

IL-23抑制剂

2024年10月发布于Lancet的一篇综述[1]指出，IL-23在银屑病皮肤病变、关节病变与炎症性肠病等慢性炎症性疾病的发病机制中均具有重要作用，因此靶向IL-23的治疗方法对于银屑病、银屑关节炎与炎症性肠病均具有显著疗效。2024年6月发表于Nature的一篇文章[2]指出，高表达细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）的固有淋巴细胞3群（ILC3s）能限制IL-23介导的炎症反应。这为银屑病治疗提供了新思路。2024年1月发布于Sci Immunol的一篇文章[3]中，研究者使用单细胞转录组学分析了银屑病患者在接受IL-23阻断疗法之前与治疗期间从皮损部位分离的免疫细胞。在有临床应答的患者中，皮肤驻留记忆T细胞的银屑病转录信号强烈减弱。相比之下，对于应答较差的患者，可以通过持续激活产生IL-17的T（T17）细胞来区分，这是一种不同于替代细胞因子信号或对表皮角质形成细胞抵抗的机制。

此外，即使在对IL-23有阻断应答的患者中，也检测到了一组反复出现的顽固的、疾病特异性转录异常，这种不可逆转的免疫状态可能需要持续的IL-23抑制。这些研究数据建立了一个患者水平的范例，用于剖析对免疫调节治疗的应答，或能为未来的精准治疗提供帮助。

在报告中，满孝勇教授还为观众介绍了国内已上市及在研的几种IL-23抑制剂的临床研究数据。其中，匹康奇拜单抗是目前首款报产的国产抗IL-23p19单克隆抗体。此外，mirikizumab也已经完成Ⅲ期临床研究。这些药物有望在将来为银屑病的治疗增添更多强有力的“武器”。

表1.目前国内上市与在研的几种IL-23抑制剂

IL-17抑制剂

IL-17同样是银屑病的重要靶点。目前已上市与在研的IL-17抑制剂种类繁多。2024年8月，两款国产原研IL-17A抑制剂——夫那奇珠单抗与赛立奇单抗获批上市，丰富了中国银屑病患者的治疗选择。IL-17A/F抑制剂比奇珠单抗已于2024年7月在国内获批用于治疗强直性脊柱炎。在银屑病临床试验中，这一药物同样具有良好疗效，有望在未来获批。

表2.目前国内上市与在研的几种IL-17抑制剂

口服靶向药物

阿普米司特作为磷酸二酯酶4（PDE–4）抑制剂，早已被大家熟知。2024年，多款国产阿普米司特获批，进一步丰富了患者的用药选择。此外，一项于2024年9月发布于J Invest Dermatol的文章[4]旨在探究异常单核细胞亚群或转录组通路能否作为银屑病内型生物标志物，结果表明，基线时高黏附性单核细胞双联体水平升高的受试者对阿普米司特的应答率更高，这一发现有望为临床精准用药提供新的依据，具有深入研究的价值。

近年来，Janus激酶（JAK）抑制剂的应用也越来越广泛，氘可来昔替尼已于2023年获批上市，2024年进入国家医保并大幅降价，让更多患者受益。还有氘代芦可替尼、戈利昔替尼等处于审批和研发阶段的JAK抑制剂，在研究中展现出了良好疗效，未来有望成为治疗银屑病的重要力量。

图1.部分小分子靶向药物研发与获批进度

除了PDE–4抑制剂与JAK抑制剂外，靶向IL-23与IL-17的口服生物制剂的研发也取得了一定进展。现有的生物制剂多通过肠外注射给药，不仅成本较高、使用不便，且存在一定安全性风险，长期应用可能出现继发性失效。

2024年8月发布于Cell的一篇文章[5]提出，设计抑制IL-23受体与IL-17的迷你蛋白（肽段）并口服给药，治疗银屑病的效果与单克隆抗体一致。另一项于2024年2月发布于NEJM的文章[6]也表明，在Ⅱ期剂量试验中，口服IL-23抑制剂（JNJ-77242113）治疗斑块状银屑病16周，PASI 75应答率可高达79％，显著优于安慰剂组。2024年5月发布于Clin Pharmacol Ther的一项研究[7]首次在人体中评估了口服IL-17A抑制剂LY3509754的安全性、耐受性、药代动力学与外周循环IL-17A靶标参与概况。但遗憾的是，4例患者出现了转氨酶升高或急性肝炎，表明该药物的耐受性较差。这些研究结果为银屑病口服药的研发提供了新的思路。

外用药

近年来，银屑病外用药的研发取得了丰富的成果。PDE–4抑制剂roflumilast已于2023年获FDA批准用于银屑病治疗，在国内也进入了临床试验阶段。国内研发的芳香烃受体（AhR）调节剂本维莫德（benvitimod）于2024年成功在美国获批上市，标志着我国在银屑病外用药物研发领域取得了重大突破。

此外，2024年AAD上发布的一项研究也表明，新型芳香烃受体调节剂GB00408与GB00499能有效抑制银屑病角质形成细胞模型中的炎症反应[7]，为其后续研发带来了信心。

反义寡核苷酸（ASO）是一种很有前景的基因靶向疗法，已被开发用于多种遗传性神经、肌肉和皮肤疾病。一项研究对单倍体基因缺陷引起的遗传性皮肤病进行分类，其结果提示，基于ASO的基因修复疗法在银屑病治疗中具有巨大的潜力[8]。

图2.银屑病发病机制相关的主要炎症通路与现有及潜在的口服/外用小分子药物治疗靶点[9]

银屑病治疗未来走向何方？

近年来，银屑病治疗领域，一直存在一种观点，认为银屑病治疗已陷入瓶颈，很难再有突破性进展。但满孝勇教授指出，事实并非如此。以系统性红斑狼疮的治疗为例，如今该领域的治疗手段不断丰富，小分子靶向药物与以贝利尤单抗为代表的生物制剂已广泛应用于临床，并取得了显著疗效。

即便如此，红斑狼疮的研究仍在持续深入推进。2024年2月，发表于The New England Journal of Medicine的一篇文章[10]，指出以CT19为靶标的CAR-T细胞疗法，为系统性红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病等自身免疫性疾病的治疗带来了新的突破，取得了类似“根治”的治疗成果，这为银屑病等免疫性皮肤病的治疗提供了极具价值的借鉴思路。基于对“治愈”的追求，结合最新的药物开发科技以及临床数据，有研究者提出了自身免疫疾病“三步走”的序贯治疗策略，即①靶向治疗，控制炎症；②重置免疫系统；③重建健康的免疫稳态[11]。

满孝勇教授认为，对于银屑病而言，当前通过生物制剂和小分子靶向药物抑制炎症应答及相关炎症因子，已成功实现了第一步——即抑制炎症反应。但这仅仅是免疫序贯治疗的开端，后续还有更为关键的步骤需要探索。

第二步是重建或重置免疫系统，细胞疗法为实现这一目标提供了可能的途径。在这方面，风湿科已经先行一步，开展了相关CAR-T治疗的研究，并取得了一定的成果。相比之下，皮肤科在该领域的研究相对滞后，因此有必要积极借鉴风湿科的经验，加强相关研究。

第三步则是恢复皮肤内稳态，这一过程涉及调节Treg细胞的功能、应用功能化Treg细胞进行治疗，以及维持上皮完整性等多方面的内容。

这些复杂而关键的环节都需要科研人员进行更深入的研究和探索。由此可见，银屑病及其他免疫性皮肤病的治疗在免疫治疗领域仍处于基础阶段，未来的研究空间广阔，潜力巨大。

2024年12月发表于Journal of Investigative Dermatology的一篇文章以《治愈银屑病（Curing Psoriasis）》为题，探讨了根治银屑病的可能性[12]。文章指出，恢复皮肤的免疫内稳态是实现这一目标的核心所在，而实现免疫内稳态的恢复，离不开一系列先进的治疗技术。其中包括造血干细胞移植治疗、间充质干细胞移植治疗、Treg细胞治疗、CAR-T疗法、双特异性T细胞接合器、基因治疗以及microRNA编辑治疗等[12]。这些前沿技术为根治银屑病描绘了一幅充满希望的蓝图，尽管目前部分技术仍处于研究阶段，但它们为未来的临床治疗提供了重要的探索方向。

最后，满孝勇教授以一句话——“进展越多，问题越多”对银屑病治疗发展现状进行总结。他指出，银屑病研究在不断进步的过程中确实面临着诸多问题，但正是这些问题的存在，激发了科研人员的探索热情，推动着解决问题的能力和方法不断创新和提升。随着研究的深入和技术的进步，银屑病终将实现患者所期盼的根治目标，为广大患者带来彻底治愈的希望。

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