摘要：引用本文:黄慧. 间质性肺疾病年度进展2024[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2025, 48(1): 66-71. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20241007-00580.
引用本文: 黄慧. 间质性肺疾病年度进展2024[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2025, 48(1): 66-71. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20241007-00580.
摘要
本文系统复习了自2023年10月至2024年9月期间、国内外权威杂志中间质性肺疾病诊疗相关的文献，重点关注特发性肺纤维化、结缔组织疾病相关性间质性肺疾病和结节病等疾病，内容上主要涉及上述疾病的发病机制、诊断和治疗进展以及其权威诊疗共识、指南。
2024年间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）方面的研究进展，还是主要围绕着特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）、结缔组织疾病相关性间质性肺疾病（connective tissue disease associated interstitial lung disease，CTD-ILD）、结节病、进展性肺纤维化（progressive pulmonary fibrosis，PPF）等疾病的发病机制、诊断和治疗进展。IPF是最具挑战的ILD，治疗IPF的新药探索和临床研究、严重影响IPF预后的系列共病方面的研究，仍然是2024年IPF领域的热点和核心话题，多国还相继推出了更新版的IPF诊断、治疗方面的共识或指南；上述研究进展将在本年度综述中全面、详细介绍。欧美专家制定了CTD-ILD的诊疗指南、推荐CTD-ILD的分级诊疗及多学科诊疗模式，美国胸科协会推出系统性硬化症相关间质性肺疾病（systemic sclerosis-associated interstitial lung disease，SSc-ILD）的实用临床治疗指南；以中国呼吸和风湿免疫专家为主的学者围绕着特发性炎性肌病相关性间质性肺疾病（idiopathic inflammatory myositis-associated interstitial lung disease，IIM-ILD）中的难点：抗黑色素瘤分化相关基因-5抗体相关间质性肺疾病（anti-melanoma differentiation-associated gene-5 antibody associated interstitial lung disease，抗MDA-5-ILD），开展了预后预测模型、预后因素探索、新药探究等系列工作。结节病方面，则重点关注了心脏结节病、激素依赖性结节病的新药探索以及结节病的合并症/并发症方面的内容。尽管我们已尽可能纳入相关话题的国内外优质研究成果，但由于篇幅有限，本文仍未能纳入2024年度ILD方面的所有卓越文献。
一、IPF诊疗进展
美国加州的学者通过单细胞RNA测序发现IPF患者的Ⅱ型肺泡上皮细胞、博来霉素鼠纤维化模型的Ⅱ型肺泡上皮细胞的脂代谢相关的基因下调、引起IPF患者和纤维化模型鼠的脂质合成、脂肪酸β代谢紊乱；重建脂质代谢稳态后可促进Ⅱ型肺泡上皮细胞增生和修复功能，为治疗IPF提供新的方向［ 1 ］ 。而韩国学者则进一步证实了依折麦布可以通过抑制IPF患者和博来霉素鼠纤维化中成纤维细胞向肌成纤维细胞分化、促进自噬等机制，减轻博来霉素模型鼠肺纤维化、改善IPF患者的生存和延缓肺功能下降［ 2 ］ 。我国学者则发现IPF患者和博来霉素纤维化模型鼠的高尔基膜蛋白1（Golgi membrane protein 1）表达升高、GOLM-1缺失时可以抑制成纤维细胞的增殖、分化以及细胞外机制的沉积，这一作用主要通过干预GOLM1-KLF4-NEAT1信号通路来完成，并提出靶向抑制GOLM1及下游通路可能为肺纤维化治疗提供新思路［ 3 ］ 。此外，美国麻省总医院的学者则通过气管镜激光共聚焦（EB-OCT）技术发现早期IPF患者（平均用力肺活量占预计值%为83.5%）的细支气管数量明显少于对照（非ILD，年龄、性别、吸烟史、BMI等匹配），且同一IPF患者，病变重的区域比病变轻的区域细支气管数量明显减少，形态不规则或变形更明显，首次提出小气道病变可能参与早期IPF的发病过程［ 4 ］ 。英国和澳大利亚的学者基于多中心队列开展了纤维化性ILD（IPF和纤维化性非特异性间质性肺炎）患者的血清学聚类分析：基于外周血生物标志物的水平分为3个类型，即BM丛集（基底膜胶原相关标志物）、EI丛集（上皮损伤相关标志物）和XF丛集（交联纤维蛋白相关标志物），EI和XF丛集的纤维化性ILD患者的死亡风险高于BM丛集患者，EI丛集患者的FVC%年下降率最高，其次为BM丛集和XF丛集内的患者；临床实践中，可这些基于纤维化性ILD患者的血清标志物的内在表型给予不同的治疗药物［ 5 ］ 部分胸部CT表现不典型的IPF患者，经过多学科讨论后可能需要通过外科肺活检来诊断IPF，但肺活检等创伤性操作可能引起IPF急性加重、肺功能下降等并发症。为了进一步了解外科肺活检对IPF患者的影响，加拿大学者开展了多中心、回顾性研究，通过比较81例接受外科肺活检和未外科肺活检的IPF患者，发现外科肺活检并未增加IPF患者的肺功能下降、死亡或肺移植等不良事件［ 6 ］ 。所以，对于经多学科讨论后仍需要外科活检的疑似IPF患者，接受外科肺活检以辅助诊断是相对安全的举措。新药探索一直是IPF治疗领域最热点和最有进展的话题，有两个Ⅱ期临床试验证实了c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-Terminal Kinase，JNK）抑制剂、Bexotegrast（抑制TGF-β与其受体结合）在IPF中疗效和安全性 ［ 7 , 8 ］ 。很可惜，值得期待的2个抗纤维化新药的Ⅲ期临床研究宣告失败：正五聚蛋白类似物治疗IPF的Ⅲ期研究提前终止，因为已有的数据表明，相对于安慰剂而言，IPF患者未能从正五聚蛋白治疗中获益；进一步分析发现正五聚蛋白治疗IPF的Ⅱ期研究中，FVC%的年下降率离散度较大可能也是影响疗效判断的因素［ 9 ］ 。结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）抑制剂pamrevlumab治疗IPF的Ⅲ期研究结果也表明，相对于安慰剂来说，pamrevlumab并未能延缓IPF患者的FVC的年下降幅度［ 10 ］ 。
抗纤维化药物已上市10年，国内外总结了现有抗纤维化药物治疗IPF的疗效和安全性：我国学者回顾性分析了2017年2月至2022年2月期间303例IPF患者接受抗纤维化药物治疗：接受吡非尼酮205例、接受尼达尼布98例，尼达尼布治疗组停药率（61.2%）高于吡非尼酮组（32.7%），且主要停药原因都是药物不良反应；接受抗纤维化药物治疗半年以上者可以改善生存率 ［ 11 ］ 。西班牙的队列分析纳入2015年至2021年232例抗纤维化药物治疗的IPF患者，两组的全因病死率相当，不过吡非尼酮组停药率低于尼达尼布组，女性、腹泻、光敏性皮疹是常见的停药原因［ 12 ］ 。法国学者则分析了肺移植术前抗纤维化治疗是否增加肺移植过程中手术相关不良事件：205例肺移植的IPF患者中，58例（28%）患者术前4周内接受了抗纤维化药物治疗（吡非尼酮37例，占18%；尼达尼布21例，占10.2%）；抗纤维化药物治疗并未增加移植术后气道疾病、出血性疾病、皮肤伤口愈合等并发症，反而可以减少原发性移植肺失能、90 d病死率［ 13 ］ 。
咳嗽是纤维化性ILD的常见症状，加拿大学者的近期研究进一步证实了，IPF患者比非IPF-纤维化性ILD患者的咳嗽更为严重，且纤维化性ILD患者（包括IPF和非IPF-纤维化性ILD患者）的咳嗽越严重，则其生活质量越差、年DLCO下降幅度越大、更易出现纤维化进展以及无肺移植生存更短；咳嗽严重的纤维化性ILD患者都合并胃食管反流，即咳嗽程度与纤维化性ILD患者的病情程度和预后相关［ 14 ］ 。英国的学者则开展了为期14 d的Ⅱ期临床研究，以评价口服控释吗啡（5 mg，2次/d）对于IPF患者咳嗽的疗效：相对于安慰剂，口服低剂量的控制吗啡可以明显减少IPF患者的咳嗽程度，且不良反应耐受性好、可控［ 15 ］ FVC的绝对值或占预计值百分比的年下降程度常常被作为IPF新药临床研究的主要终点指标，但近期欧美研究者提出，FVC的水平并未能良好反映IPF患者的功能状态、生存情况；建议用更能如实反映IPF患者的自我感受、功能状态以及生存情况的复合指标作为临床研究的主要终点指标或关键的次要终点指标，而以肺功能指标、影像和（或）血清标志物作为次要终点指标［ 16 ］ 。该提议值得深思，以进一步优化IPF新药探索的临床研究主要终点指标。肺癌、肺动脉高压、IPF急性加重等是严重影响IPF患者预后的合并症、并发症，也是学者们关注的热点话题：日本学者开展了单臂临床试验来评价化疗联合尼达尼布对于IPF并小细胞肺癌患者的疗效和安全性，发现：末次化疗后28 d内IPF急性加重的发生率为3%，低于以往报道的5.9%~16.1%，也低于本研究预期的5%发生率［ 17 ］ ，但尚需开展更大规模的随机对照研究来进一步证实疗效。而在IPF并肺动脉高压方面，从INCREASE研究的事后分析以及其延展期研究分析看，吸入曲前列环素可以改善IPF并肺动脉高压患者的生存［ 18 ］ 。在IPF急性加重方面，加拿大学者的荟萃分析提示，基线状态时就已接受长期氧疗、胸部CT提示弥漫性肺阴影、急性加重前就已使用激素以及急性加重时支气管肺泡灌洗液中性粒细胞比例升高等提示IPF急性加重患者的病死率更高，值得临床医师关注［ 19 ］ 。我国学者基于单中心数据库资料和统计学分析，生成了预测IPF患者发生急性加重风险的模型，该模型包括呼吸困难程度、CD4+［ 20 ］ 此外，基于2022年更新版国际IPF诊疗指南，2024年多国更新了IPF诊断、治疗指南，但其侧重点有所不同，都有一定的参考价值：日本学者更新了IPF的治疗指南，以“一问一答”的形式提出了包括IPF药物治疗、氧疗、康复，IPF急性加重的药物治疗以及呼吸支持策略，IPF常见合并症（肺癌、肺动脉高压）以及IPF的呼吸困难、肺移植等方面的专家推荐意见，本共识首次对于IPF肺癌的治疗方案做了很详细的推荐指导［ 21 ］ 。澳大利亚和新西兰的胸科协会更新了IPF的治疗共识，详细介绍了尼达尼布、吡非尼酮的不良反应的管理、临床应用策略，以及IPF急性加重、重症IPF以及IPF不除外（诊断IPF的确定性低）等这些IPF特殊情况的处理［ 22 ］ 。二、CTD-ILD年度诊疗进展
美国胸科协会提出了基于循证证据的SSc-ILD临床实用指南，简明扼要地指导临床医师做出SSc-ILD的治疗决策：（1）免疫抑制剂选择：强推荐霉酚酸酯治疗SSc-ILD（很低级别证据）、有条件推荐环磷酰胺（低证据级别）、利妥昔单抗（很低证据级别）、托珠单抗（很低证据级别）用于治疗SSc-ILD；（2）抗纤维化药物选择上：有条件推荐尼达尼布（很低证据级别）、尼达尼布联合霉酚酸酯（很低证据级别）治疗SSc-ILD，但尚需开展进一步的研究来证实吡非尼酮治疗SSc-ILD的有效性和安全性 ［ 23 ］ 。该指南以一问一答的形式围绕SSc-ILD的药物治疗这一临床关注点给出了现阶段基于循证证据的专家推荐意见，为SSc-ILD的治疗药物选择提供了权威参考。
如何在不同诊疗水平的医疗机构间有机衔接CTD-ILD的诊疗？瑞士专家提出的CTD-ILD的分级诊疗模式（ 图1 ）、ILD中心的多学科诊疗模式值得借鉴：初级医疗机构接诊疑似CTD-ILD的患者向二级医院的呼吸科、风湿科转诊➝拟诊CTD-ILD后转诊至三级医院，并在三级医院通过由呼吸科及风湿科的ILD专家为主的多学科联合诊疗（借助于血清学、胸HRCT、肺功能以及必要时的支气管镜检查、肺活检等），诊断并制定CTD-ILD的治疗措施、随诊方案➝返回到二级或初级医疗机构随诊、共同管理CTD-ILD患者 ［ 24 ］ 。
图1 CTD-ILD的分级诊疗模式
美国风湿科和呼吸内科协会联手制定了CTD-ILD的诊疗指南，分别对CTD-ILD的一线治疗、一线治疗后的仍进展的CTD-ILD、快速进展性CTD-ILD提出了针对性的、详细的共35条推荐意见，为CTD-ILD的临床用药决策提供了权威参考［ 25 ］ ：（1）在CTD-ILD的一线治疗推荐中提到：推荐糖皮质激素（简称激素）作为除了SSc-ILD以外的CTD-ILD一线用药，强烈反对把激素作为SSc-ILD的一线用药；有条件推荐霉酚酸酯、硫唑嘌呤、利妥昔单抗、环磷酰胺作为CTD-ILD的一线联合用药选择，有条件推荐托珠单抗作为SSc-ILD和混合结缔组织病相关ILD（MCTD-ILD）的一线联合用药选择；有条件反对来氟米特、甲氨蝶呤、TNF抑制剂以及阿巴西普作为CTD-ILD的一线联合用药选择；此外，对于各种不同CTD-ILD，本指南还分别就上述各种免疫抑制剂以及JAK抑制剂、钙调磷酸酶抑制剂、抗纤维化药物（吡非尼酮、尼达尼布）、IVIG、血浆置换、干细胞移植和肺移植等的一线用药选择做了个体化的有条件推荐、有条件反对的专家建议。（2）对于一线治疗药物后仍进展的CTD-ILD，专家推荐：强烈反对长期使用（>3~6个月）激素治疗一线治疗后仍进展的SSc-ILD，有条件反对长期使用（>3~6个月）激素治疗一线治疗后仍进展的除SSc-ILD外的CTD-ILD；有条件推荐霉酚酸酯、利妥昔单抗、环磷酰胺、尼达尼布作为一线治疗后仍进展的CTD-ILD用药选择；另外，对于一线治疗后仍进展的各种不同的CTD-ILD，分别做出了托珠单抗、钙调磷酸酶抑制剂、JAK抑制剂、IVIG、血浆置换、干细胞移植和肺移植的个体化推荐建议。（3）对于快速进展性CTD-ILD，专家推荐：有条件推荐静脉输注甲泼尼龙、利妥昔单抗、环磷酰胺、IVIG、霉酚酸酯、作钙调磷酸酶抑制剂、JAK抑制剂为一线治疗用药，有条件反对甲氨蝶呤、来氟米特、硫唑嘌呤、TNF抑制剂、阿巴西普、托珠单抗、尼达尼布、吡非尼酮、血浆置换作为一线用药选择，有条件推荐初始采用联合用药方案（三联治疗用于确诊或疑似的抗MDA-5-ILD、二联治疗用于非MDA-5-ILD）而非单药治疗作为一线治疗方案，有条件反对干细胞移植作为一线治疗方案，但有条件推荐尽早肺移植作为前期治疗后仍进展的患者。挑战性的抗MDA-5-ILD方面，我国风湿科专家在权威杂志发表综述，涉及从诊断到治疗、预后相关因素等方面的经验和文献复习，值得借鉴［ 26 ］ 。此外，以我国呼吸科、风湿科医师为主的全球专家，纷纷发表抗MDA-5-ILD的队列分析等研究，探讨这一难治性ILD的发病机制、临床特点、药物治疗探索、重症支持、转归、预后相关因素等，为提高抗MDA-5-ILD提供经验和临床诊疗参考［ 27 , 28 , 29 , 30 ］ ，包括血清Interferon-λ3是MDA-5-ILD预后差的客观标志物、巴瑞替尼可能有效治疗抗MDA-5-ILD、ECMO支持为快速进展性IIM-ILD药物起效或肺移植桥接创造条件、简易实用的抗MDA-5-ILD病情分层CROSS模型（血清CRP、抗Ro-52抗体、性别、是否短期病程）等。难治性抗合成酶抗体综合征-ILD、RA-ILD合并肺癌或重症感染以及死因分析、显微镜下多血管炎相关ILD等CTD-ILD方面也有不少研究进展［ 31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 ］ ，因篇幅关系不一一介绍。三、结节病
结节病患者巨噬细胞内脂质代谢异常可能参与了结节病肉芽肿的形成，他汀类药物联合降胆固醇药物可以减少结节病模型鼠的肉芽肿形成［ 38 ］ ；未来，降脂药物治疗结节病有待进一步的研究来证实。美国俄亥俄州专家通过基础研究发现肾素-血管紧张素-醛固酮系统可能参与结节病肉芽肿性炎的行程过程，提示这可能是未来结节病新药探索靶点［ 39 ］ 。瑞典和丹麦学者则通过病例对照研究发现，围绝经期的性激素替代治疗可能会增加结节病的发病率，值得临床医师关注［ 40 ］ 。心脏结节病是近年来备受关注的肺外结节病，以色列学者分析了30例高度房室传导阻滞的心脏病患者后提出：65岁及以下发生不明原因的高度房室传导阻滞的患者中1/3左右为心脏结节病患者，尤其是合并心衰、室间隔肥厚或右心功能不全的男性患者 ［ 41 ］ 。英国学者总结了2010至2019年期间住院的结节病心衰患者，发现：相对于没有心衰的结节病患者，结节病心衰患者更易出现心律失常、更高的住院花费、反复住院以及更高的病死率，并建议开展前瞻性研究以进一步提高结节病心衰患者的诊疗水平［ 42 ］ 。
大多数结节病患者预后相对良好，但一旦出现严重并发症/合并症，则会明显影响其预后。丹麦专家基于全国注册登记研究的病例分析发现：纳入14 742例结节病患者，中位随访年限8.8年；结节病患者易于发生静脉血栓栓赛（VTE）、肺栓塞、深静脉血栓等事件 ［ 43 ］ ，这一结果值得临床医师关注。此外，西班牙的全国注册登记研究队列中，1 942 例结节病患者中，233例患者患250例次恶性肿瘤，51%患者的恶性肿瘤发生在结节病诊断1年后，36%患者早于诊断结节病1年前诊断恶性肿瘤，9%的患者则结节病与恶性肿瘤同时诊断；通过统计学分析发现，脾（3.7倍）及骨髓（8倍）受累的结节病患者发生血液系统恶性肿瘤的风险要明显高于没有这些部位受累的结节病患者［ 44 ］ 。
四、其他
法国专家回顾性分析了31例接受肺移植的终末期胸膜肺实质弹力纤维增生症（PPFE）患者的转归，发现：1、2、5年的存活率分别为57.9%、42.6%、38.3%，低白蛋白血症、低肺功能（FVC、FEV1）以及急诊肺移植是PPFE患者肺移植后高死亡风险的相关因素［ 45 ］ 。近年来，儿童ILD也逐渐备受关注：法国的流行病学调查发现儿童ILD的发病率、患病率并不低，且2岁以内的患儿以遗传代谢相关性ILD多见（表面活性物质代谢异常、神经内分泌细胞化生等），2~18岁的儿童ILD则以弥漫性肺出血、CTD-ILD、过敏性肺炎和结节病常见［ 46 ］ 。儿童ILD与成人ILD之间是存在很大差异的，故而，欧洲呼吸协会提出亟需建立儿童至成人ILD的过渡期管理的专职人员、机构和体系，但目前这方面的政策支持、财政支持和人员储备都尚欠缺［ 47 , 48 ］ 本年度有多个关于ILD方面的国内外专家共识发布：英国的肺弥漫性囊性病变的诊疗共识为规范化诊疗这类疾病提供了参考［ 49 ］ ，而多个中国ILD专家的诊疗共识，则有助于全面规范中国ILD的诊疗水平，包括间质性肺疾病多学科讨论规范中国专家共识［ 50 ］ 、中国专家的新冠感染后ILD的诊疗共识［ 51 ］ 、人表皮生长因子受体（HER）-2抗体药物偶联剂（ADC）相关ILD诊疗共识［ 52 ］ 以及间质性肺疾病冷冻肺活检标本病理诊断中国专家共识［ 53 ］ ，分别就如何开展有效的ILD诊疗的多学科讨论、如何诊疗新冠感染后ILD患者做了国内权威专家的推荐，并在国内外首次推出了规范化诊疗HER-2-ADC药物相关ILD、规范化解读冷冻肺活检标本病理诊断ILD的专家共识。五、展望
ILD深入多个医疗领域，且关注和热衷于ILD基础研究、临床诊疗的学者越来越多，相信在未来会有更多高级别的、有意义的、值得关注的研究成果产出。2025年，我们期待已完成入组的BI 1015550治疗IPF、进展性肺纤维化的全球多中心Ⅲ期临床研究的结果［ 54 ］ ，以及包括吸入曲前列环素等在内的更多的IPF新药临床研究的结果；期待人工智能、机器学习等在ILD中的进一步应用成果，以及纤维化性ILD严重合并症的诊疗进展；期待中国的IPF诊疗指南、CTD-ILD的指南的颁布，以为中国ILD的诊疗提供更高级别的推荐建议。参考文献（略）
来源：医脉通呼吸科
