摘要：“病从口入”，在这个年代的适用范围可比以前广泛太多了，比如吃糖太多导致的肥胖和各种代谢疾病，就完全符合词义吧？像果糖之类臭名昭著的“坏糖”，更是已经被证实既可能为癌细胞直接供能[1]，又会通过影响肠道微生物促癌，那相信大家和奇点糕一样，都会想到同一个重要问题：

*仅供医学专业人士阅读参考

“病从口入”，在这个年代的适用范围可比以前广泛太多了，比如吃糖太多导致的肥胖和各种代谢疾病，就完全符合词义吧？像果糖之类臭名昭著的“坏糖”，更是已经被证实既可能为癌细胞直接供能[1]，又会通过影响肠道微生物促癌，那相信大家和奇点糕一样，都会想到同一个重要问题：果糖还会不会通过影响肿瘤微环境中的其它细胞，变本加厉促癌呢？

近日，中国科学院生物物理研究所卜鹏程、温州医科大学沈贤和中科院大连化学物理研究所朴海龙团队合作，在Cell Metabolism期刊发表了最新研究成果，证实果糖可通过抑制肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向具有抗肿瘤作用的M1型极化，促进结直肠癌（CRC）发生发展，且该过程并不依赖于果糖代谢，因为果糖“亲自下场”充当调控的信号分子了。

具体来说，果糖会作为信号分子促进己糖激酶（HK2）和肌醇1,4,5-三磷酸受体3型（ITPR3）的相互作用，而ITPR3是内质网的钙离子转运通道蛋白，果糖的存在会由此降低细胞质和线粒体中的钙离子浓度，进而抑制TAMs的MAPK、STAT1信号通路激活和NLRP3炎症小体激活，使TAMs无法向M1表型极化以有效抑癌。

一图总结论文核心内容

其实研究者们一开始的推测，也还是奇点糕提到的果糖通过改变肠道微生物来促癌，然而初步实验显示，饲喂高果糖玉米糖浆（HFCS, 25%浓度）虽然会使小鼠肠道内的大腺瘤数量增多，但这与饲喂HFCS后发生的肠道菌群失调无关，于是研究者们才把目光转向肿瘤微环境，发现仅有M1型TAMs在饲喂HFCS后数量显著减少，M2型TAMs和其它免疫细胞则基本不受影响。

随后在体外TAMs诱导实验中，研究者们证实细胞外果糖可直接影响TAMs的极化，即TAMs处在肿瘤条件培养液和25%HFCS环境中时，向M1表型的极化会被显著抑制，但向M2表型的极化则基本不受影响，而等浓度葡萄糖处理则不会导致相似改变；同时，果糖对TAMs极化的调节作用也要依赖于相应转运蛋白GLUT5的存在。

果糖可直接抑制TAMs向M1表型的极化

但接下来研究者们发现，敲低TAMs内负责代谢果糖的果糖激酶（KHK）及其下游代谢酶水平，并不会影响果糖对TAMs极化的抑制作用，说明果糖的调控作用独立于果糖代谢；而既往研究虽然显示，果糖在髓系细胞中也可能经糖酵解途径代谢，己糖激酶2（HK2）对果糖的磷酸化是关键环节，但使用2-DG抑制HK2也没能逆转果糖对TAMs极化的抑制。

不过，免疫共沉淀分析显示果糖还是去和HK2紧密抱团结合了，被代谢的速率也远低于经KHK代谢，那果糖会不会是借助HK2抑制TAMs极化呢？研究者们通过质谱分析来寻找与HK2发生相互作用的蛋白，这下才把ITPR3找了出来，而果糖的作用就在于放大二者间的相互作用，从而降低钙离子经由ITPR3的转运，进而影响到细胞质和线粒体中的钙离子浓度，由此显著减少线粒体相关内质网膜（MAM）的形成。

而钙离子浓度的改变，一方面会直接影响MAPK通路中p38和STAT1的磷酸化，进而使调控TAMs向M1表型极化的关键转录因子NF-κB无法被激活；另一方面，钙离子浓度还会降低线粒体活性氧（ROS）的产生，从而减少NLRP3炎症小体活化，降低TAMs产生IL-1β来杀伤癌细胞的能力。

果糖会通过影响HK2和ITPR3的相互作用促癌

最后研究者们也证实，人类结直肠癌患者中果糖转运蛋白GLUT5的表达水平，与M1型TAMs标志物水平和患者预后都呈相关性，即人类结直肠癌内也存在果糖抑制TAMs极化来促癌的机制，那没什么好说的了，控糖就好了呗

参考文献：

[1]Bu P, Chen K Y, Xiang K, et al. Aldolase B-mediated fructose metabolism drives metabolic reprogramming of colon cancer liver metastasis[J]. Cell Metabolism, 2018, 27(6): 1249-1262. e4.

[2]Yan H, Wang Z, Teng D, et al. Hexokinase 2 senses fructose in tumor-associated macrophages to promote colorectal cancer growth[J]. Cell Metabolism, 2024.

本文作者丨谭硕

来源：奇点肿瘤探秘