摘要：葡萄球菌(Staphylococcus)属于厚壁菌门，是一类革兰氏阳性球菌，因常呈葡萄串状聚集而得名。已经鉴定出大约89种葡萄球菌及亚种。金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)为该菌属的模式菌种。

葡萄球菌(Staphylococcus)属于厚壁菌门，是一类革兰氏阳性球菌，因常呈葡萄串状聚集而得名。已经鉴定出大约89种葡萄球菌及亚种。金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)为该菌属的模式菌种。

葡萄球菌是兼性厌氧菌，但在有氧条件下生长更快、更丰富，金黄色葡萄球菌亚种和解糖葡萄球菌厌氧除外。

它们可在18°C至40°C、pH4.5~9.8范围内生长，最适温度37°C，最适pH7.4。葡萄球菌可以在高盐(15%氯化钠)和高胆汁浓度(40%胆汁)的环境中生存，展现出强大的适应性。

葡萄球菌分布非常广泛，普遍存在于人类和其他温血动物皮肤、皮肤腺体和粘膜上。但也能在肠道和会阴区域定植。根据谷禾数据库和相关文献统计，葡萄球菌肠道定植的发生率约为20%。过量的葡萄球菌定植于肠道会导致肠道菌群平衡受到破坏，另外由于其具有产毒素的能力，还可能引发肠道炎症、并影响肠道屏障功能。

葡萄球菌以呼吸作用或发酵为主，利用碳水化合物或氨基酸作为碳源和能量来源。大多数菌种发酵葡萄糖的主要产物是乳酸，而在有氧条件下则产生乙酸和CO2。

大多数葡萄球菌为非致病菌，少数可导致疾病，一般为凝固酶阳性葡萄球菌，例如金黄色葡萄球菌，是最常见的化脓性球菌，是医院交叉感染的重要来源。因为它能够产生一种称为凝固酶的物质；当分泌时，凝固酶会导致血液凝结，从而使细菌能够在组织中持续存在并导致脓肿的发展。是导致一系列感染的原因，从轻微的皮肤刺激到肺炎和败血症等危及生命的疾病。

但有一些葡萄球菌也可作为共生菌生活在人体体表或是肠道，了解葡萄球菌的独特结构特征、分布、致病机制及耐药性等对其在人类健康与疾病中的作用至关重要。让我们一起深入认识它。

▸ 发现历史

葡萄球菌(Staphylococcus)是柯赫(1878年)、巴斯德(1880年)和奥格斯顿(1881年)从脓液中发现的，由F. J. Rosenbach于1884年首次纯培养并详细研究。

从金黄色葡萄球菌的细胞壁分离出的蛋白质A可与免疫球蛋白(主要为IgG)进行特异性结合，这是于1959年发现的，现已被应用于各种免疫反应。

▸ 细胞形态

葡萄球菌(Staphylococcus)属于厚壁菌门下的芽孢杆菌目-葡萄球菌科，是一类革兰氏阳性球菌，因常呈葡萄串状聚集而得名。

葡萄球菌细胞呈球形，直径为0.5-1.5μm，单独出现、成对出现、以四分体形式出现或以短链形式出现(3-4个细胞)，其特征是在多个平面分裂形成不规则的葡萄状簇。

注：这种簇状结构将葡萄球菌与链球菌区分开来，链球菌通常呈链状生长。

金黄色葡萄球菌10000倍放大倍率下的图像

葡萄球菌不具备鞭毛或纤毛，因此通常是不运动的，也不形成内生孢子。但葡萄球菌具有厚的、富含肽聚糖的细胞壁，肽聚糖层为细胞提供结构支持，并在维持细胞形状和完整性方面起着重要作用。

固体琼脂上的葡萄球菌菌落通常是圆形、光滑且略微凸起的。颜色可以从白色或奶油色到金黄色不等，具体取决于菌株。

特别注意，一些葡萄球菌可能会产生围绕细胞壁的多糖保护层，这种细胞外涂层可以保护细菌免受宿主免疫防御，并与毒力增加有关。

▸ 生长代谢

它们可在18°C至40°C、pH4.5~9.8范围内生长，最适温度37°C，最适pH7.4。因此人体的环境非常适宜其定植。此外，葡萄球菌可以在高盐(15%氯化钠)和高胆汁浓度(40%胆汁)的环境中生存，展现出强大的适应性。

一些种类以呼吸作用或发酵为主，利用碳水化合物或氨基酸作为碳源和能量来源。大多数菌种发酵葡萄糖的主要产物是乳酸，而在有氧条件下则产生乙酸和CO2。过氧化氢酶也呈阳性。

营养需求是可变的。大多数物种需要有机氮源，即某些氨基酸和B族维生素。其他的可以在(NH4)2SO4作为底物氮的唯一来源条件下生长。某些物种可能需要尿嘧啶或可发酵的碳源进行厌氧生长。

注：金黄色葡萄球菌能够产生类胡萝卜素，使得菌落呈现从深橙色到浅黄色的特征。此外，它们产生接触酶，并且能够分解各种蛋白质和脂质，如血红蛋白、纤维蛋白、卵白、酪朊、明胶以及脂类，释放出脂肪酸。

▸ 分类

据报道，已经鉴定出大约89种葡萄球菌和亚种。金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)为该菌属的模式菌种。

▸ 凝固酶阳性葡萄球菌

根据其血浆凝固酶活性一般可分为两类：凝固酶阳性葡萄球菌和皮肤上常见的凝固酶阴性葡萄球菌。例如金黄色葡萄球菌是一种致病性的物种，属于凝固酶阳性组。此外，凝固酶检测呈阳性的葡萄球菌属物种还包括中间葡萄球菌(S.intermedius)、S.delphini、S.schleiferi subsp和S.hyicus。

注：血浆凝固酶是能使含有枸椽酸钠或肝素抗凝剂的人或兔血浆发生凝固的酶类物质，致病菌株多能产生，常作为鉴别葡萄球菌有无致病性的重要标志。

对人类具有重要意义的金黄色葡萄球菌是伤口感染、疖子和其他人类皮肤感染的主要病原体，是食物中毒的最常见原因之一。金黄色葡萄球菌还会导致脑膜炎、肺炎、尿路感染和乳腺炎。此外，局部葡萄球菌感染可导致中毒性休克综合征，这是一种与毒素从感染部位释放到血液中有关的疾病。

中间葡萄球菌(S.intermedius)是一种狗的机会性病原体，可引起外耳道炎、脓皮病、脓肿、生殖道感染、乳腺炎和化脓性伤口。

S.hyicus被认为是猪感染性渗出性表皮炎和感染性多关节炎、牛和马皮肤病变、家禽和牛骨髓炎的病原体，偶尔与牛的乳腺炎有关。

▸ 凝固酶阴性葡萄球菌

其他葡萄球菌基本都是凝固酶阴性，凝固酶阴性葡萄球菌是人体菌群的重要组成部分。

在凝固酶阴性葡萄球菌中，表皮葡萄球菌(S.epidermidis)是与院内疾病最相关的物种，表皮葡萄球菌是一种轻微的病原体，在抵抗力较低的人群中具有致病性。近年来发现表皮葡萄球菌与菌血症、自体和人工瓣膜心内膜炎、骨髓炎、脓性关节炎、纵隔炎、永久性起搏器感染、血管移植物、脑脊液分流、假体、骨科和泌尿关节以及泌尿道感染(包括尿道炎和肾盂肾炎)有关。

其他凝固酶阴性物种可能也与人类和动物的感染有关。溶血葡萄球菌(S.haemolyticus)与自体瓣膜心内膜炎、脓毒症、腹膜炎和尿路感染有关，有时与伤口、骨骼和关节感染有关。

S.caprae已经发现了感染性心内膜炎、菌血症和尿路感染的病例。

除此之外，还有这些葡萄球菌：

Staphylococcus agnetis

Staphylococcus argensis

Staphylococcus argenteus

Staphylococcus arlettae

Staphylococcus aureus

Staphylococcus auricularis

Staphylococcus capitis

Staphylococcus caprae

Staphylococcus carnosus

Staphylococcus chromogenes

Staphylococcus cohnii

Staphylococcus condimenti

Staphylococcus delphini

Staphylococcus devriesei

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus equorum

Staphylococcus faecalis

Staphylococcus felis

Staphylococcus fleurettii

Staphylococcus gallinarum

Staphylococcus haemolyticus

Staphylococcus hominis

Staphylococcus hyicus

Staphylococcus intermedius

Staphylococcus kloosii

Staphylococcus leei

Staphylococcus lentus

Staphylococcus lugdunensis

Staphylococcus lutrae

Staphylococcus lyticans

Staphylococcus massiliensis

Staphylococcus microti

Staphylococcus muscae

Staphylococcus nepalensis

Staphylococcus pasteuri

Staphylococcus petrasii

Staphylococcus pettenkoferi

Staphylococcus piscifermentans

Staphylococcus pseudintermedius

Staphylococcus pseudolugdunensis

Staphylococcus rostri

Staphylococcus saccharolyticus

Staphylococcus saprophyticus

Staphylococcus schleiferi

Staphylococcus schweitzeri

Staphylococcus sciuri

Staphylococcus simiae

Staphylococcus simulans

Staphylococcus sp.

Staphylococcus sp. 3348O2

Staphylococcus sp. C9I2

Staphylococcus sp. WB18-16

Staphylococcus sp.C10c

Staphylococcus sp.FZ-6

Staphylococcus stepanovicii

Staphylococcus succinus

Staphylococcus vitulinus

Staphylococcus warneri

Staphylococcus xylosus

environmental samples

unclassified Staphylococcus

葡萄球菌种型菌株关系树

DOI: 10.1002/9781118960608.gbm00569.

▸ 葡萄球菌的分布

▸ 人和动物来源

葡萄球菌物种普遍存在于人类和其他温血动物皮肤、皮肤腺体和粘膜上。它们可能在皮肤上作为常驻细菌或瞬态细菌被发现。

注：常驻细菌是宿主固有的，并主要通过已有细菌的繁殖来增加数量。瞬态细菌来源于外源，主要存在于暴露的皮肤上，很容易被洗掉。

金黄色葡萄球菌可以在许多灵长类动物中发现，尽管偶尔也可以在不同的家畜或鸟类身上发现。在人类中，金黄色葡萄球菌偏爱于鼻腔前部，尤其是在成人中，约30%的人类鼻子和其他粘膜中存在金黄色葡萄球菌。

表皮葡萄球菌是人类皮肤上最常见和持久存在的葡萄球菌。它广泛分布于体表，在前鼻孔、腋窝、腹股沟、会阴区和趾蹼等湿润且营养丰富部位数量最多。偶尔也可在家畜等其他宿主上发现，可能源自人类传播。

人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)也普遍存在于人体皮肤上。在大汗腺较多的皮肤部位(如腋窝、腹股沟和会阴区)，其种群大小通常次于表皮葡萄球菌。它比其他物种更能成功定居于四肢等干燥皮肤区域。

溶血葡萄球菌与人葡萄球菌有许多共同的栖息地，但通常发现的较少，有些个体可能携带大量溶血葡萄球菌。

头葡萄球菌(Staphylococcus capitis)在青春期后大量繁殖于人类头皮，并存在于成人前额、面部、眉毛和外耳道等部位。耳葡萄球菌(Staphylococcus auricularis)是成人外耳道的主要菌种之一，对该生态位有强烈偏好。

从家禽和山羊中分离出了Staphylococcus arlettae，从马中分离出了Staphylococcus equorum，从家禽中分离出了Staphylococcus gallinarum。

中间葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)是家养狗中存在的主要种类；猫葡萄球菌(Staphylococcus felis)是家猫的主要种类之一；

猪葡萄球菌(Staphylococcus hyicus)和产色葡萄球菌(Staphylococcus chromogenes)主要存在于猪、牛和马等家养有蹄类动物身上。Staphylococcus lentus已从家养绵羊和山羊中大量分离出来，偶尔来自其他家畜，是兔唾液中存在的细菌。

▸ 环境和食物来源

葡萄球菌零星地从各种环境来源中分离出来，如土壤、沙滩、海水、淡水、植物表面和饲料、肉类、乳制品，以及炊具、器具、家具、衣服、地毯、纸币的表面，以及各种居住地区的灰尘和空气。

金黄色葡萄球菌已被证实是食物中毒的主要病原体。其他葡萄球菌可能参与某些发酵食品的生产。

发酵肉中的葡萄球菌主要是肉葡萄球菌(Staphylococcus carnosus)，50多年来，肉葡萄球菌一直被单独使用或与乳酸菌联合使用，作为生产发酵香肠的发酵剂。在干香肠的成熟过程中，肉葡萄球菌发挥了几种理想的功能。

从酱油醪中分离到调料葡萄球菌(Staphylococcus condimenti)；以及从表面成熟的奶酪中提取到Staphylococcus fleurettii，从发酵虾和鱼中提取到的Staphylococcus piscifermentans。

金黄色葡萄球菌和木糖葡萄球菌(Staphylococcus xylosus)可以在仅含无机氮源的环境中生长，因此可能比其他葡萄球菌分布更广泛。这些物种已从沙滩、天然水域、沼泽草和植物产品中分离出来。

▸ 基因组信息

葡萄球菌基因组大小约为2-3 Mbp。目前已完全测序八种菌株(七种金黄色葡萄球菌和一种表皮葡萄球菌)，其基因组大小分别为2.82-2.9Mbp和2.5Mbp。

两种菌株均含有1个质粒和3个致病岛。将引起急性感染的金黄色葡萄球菌N315的基因组与引起慢性感染的表皮葡萄球菌RP62A的基因组进行比较。

与金黄色葡萄球菌相比，表皮葡萄球菌毒力基因较少

在金黄色葡萄球菌N315的125个毒力基因中，仅22个(18%)在表皮葡萄球菌RP62A中有同源基因，反映了两者致病潜力的差异。这解释了为何金黄色葡萄球菌是侵袭性病原体，而表皮葡萄球菌则相对无害。

在金黄色葡萄球菌的40个毒素基因中，表皮葡萄球菌仅有3个同源基因。这与表皮葡萄球菌毒素产生减少的观察结果一致，也与其感染严重程度较低相符。此外，与金黄色葡萄球菌相比，表皮葡萄球菌的外泌酶和粘附素等毒力因子数量也明显减少。

▸ 危害与致病性

虽然大部分葡萄球菌可以在人体共存，但一些葡萄球菌物种对人体具有危害，其中最具代表性的是金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。

• 葡萄球菌可能产生毒素

葡萄球菌，尤其是金黄色葡萄球菌，会产生多种毒素，导致其致病性。这些毒素会在感染宿主时引起一系列症状和疾病。葡萄球菌毒素包括：

α-毒素：这种溶细胞毒素会损害细胞膜，并可能导致各种宿主细胞(如红细胞和白细胞)以及感染部位的其他细胞裂解(破裂)。它还可能导致组织破坏。

β-毒素：β-毒素是一种影响细胞膜的鞘磷脂酶。它在红细胞的破坏中发挥作用，并可能导致脓肿的形成。

δ-毒素：δ-毒素是一种小的疏水性肽，可在宿主细胞膜上形成孔。它会损害红细胞并导致细胞裂解。

γ-毒素：γ毒素是一种溶血素，可损害红细胞并促进感染扩散。

去角质毒素：金黄色葡萄球菌会产生剥落毒素，在葡萄球菌烫伤皮肤综合征等情况下会导致水泡和皮肤脱皮。这些毒素会破坏表皮的完整性。

肠毒素：葡萄球菌肠毒素(SEs)`是导致食物中毒的原因。当它们在受污染的食物中产生并摄入时，它们会导致恶心、呕吐、腹泻和腹部绞痛等症状。

中毒性休克综合征毒素(TSST-1)：这种毒素与中毒性休克综合征(TSS)有关，可导致快速而严重的疾病，并伴有高烧、皮疹、低血压和器官衰竭等症状。

杀白细胞素(PVL)：PVL是一种针对白细胞的毒素，可导致金黄色葡萄球菌引起的皮肤和软组织感染的严重程度。

葡萄球菌超抗原：这些毒素通过激活大量T细胞来刺激夸张的免疫反应。它们是葡萄球菌感染中一些强烈炎症的原因。

• 葡萄球菌的致病种及其危害

金黄色葡萄球菌是多种感染的罪魁祸首。在20世纪50年代末和60年代初，金黄色葡萄球菌作为住院患者的一种医院病原菌，引起了相当大的发病率和死亡率。

该物种引起的主要人类感染包括局部皮肤感染(疖、痈、脓疱疮)、中毒性表皮坏死松解(烫伤皮肤综合征)、肺炎、骨髓炎、急性心内膜炎、心肌炎、心包炎、小肠结肠炎、乳腺炎、膀胱炎、前列腺炎、宫颈炎、脑炎、脑膜炎、菌血症、败血症、中毒性休克综合征，以及肌肉、皮肤、泌尿生殖道、中枢神经系统和各种腹内器官的脓肿。此外，葡萄球菌肠毒素与食物中毒有关。

注：金黄色葡萄球菌也能在多种其他哺乳动物和鸟类中产生感染。我们会在后文详细介绍金黄色葡萄球菌的致病过程和机制。

中间葡萄球菌是犬的一种严重机会致病菌，可引起外耳炎、脓肿、生殖道感染、乳腺炎和脓性伤口感染。Staphylococcus hyicus被认为是猪的感染性渗出性表皮炎(油猪病)和脓毒性多发性关节炎、牛和马的皮肤病变、家禽和牛骨髓炎的病原体，偶尔与牛的乳腺炎有关。Staphylococcus delphini与海豚的化脓性皮肤病变有关。

尽管凝固酶阴性葡萄球菌是人体正常菌群的组成部分，但过去二十年来，其在医院感染中越来越多的被发现。这类感染的增加与假体和留置装置的广泛使用以及免疫功能低下患者数量的增长密切相关。

在凝固酶阴性葡萄球菌中，表皮葡萄球菌是最常与疾病相关的物种。它似乎具有最大的致病潜力和适应多样性。该物种涉及菌血症、原生和人工瓣膜心内膜炎、骨髓炎、化脓性关节炎、持续动态透析期间的腹膜炎、永久性起搏器感染、血管移植、脑脊液分流、假关节和各种骨科装置，以及包括尿道炎和肾盂肾炎在内的尿路感染。

最近发表了关于表皮葡萄球菌和其他凝固酶阴性物种引起的人类感染综述。医院内的耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)菌株在20世纪80年代成为一个严重的临床问题，特别是在植入人工心脏瓣膜或接受其他形式心脏手术的患者中。表皮葡萄球菌有时也与牛的乳腺炎有关。

一些其他凝血酶阴性的葡萄球菌也可能与人类或动物的感染有关。溶血葡萄球菌是人类临床感染中常见的，它与先天性瓣膜心内膜炎、败血症、腹膜炎和尿路感染有关，偶尔与伤口、骨和关节感染有关。

Staphylococcus caprae与感染性心内膜炎、菌血症和尿路感染病例有关。Staphylococcus lugdunensis与天然和人工瓣膜心内膜炎、败血症、脑脓肿、慢性骨关节炎以及软组织、骨、腹膜液和导管感染有关，尤其是在患有基础疾病的患者中。

Staphylococcus schleiferi与人骨膜炎、菌血症、伤口感染以及与颅骨引流管和颈静脉导管相关的感染有关。腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)是人类尿路感染中一种重要的机会性病原体，尤其是在年轻、性活跃的女性中。它被认为是这些患者中第二常见的尿路感染原因，如急性膀胱炎或肾盂肾炎。该物种偶尔也会从伤口感染和败血症中分离出来。

▸ 耐药性

葡萄球菌对各种抗生素的敏感性或耐药性，可能因菌株而异，并且由于耐药菌株的出现，可能会随着时间的推移而变化。以下是金黄色葡萄球菌抗生素敏感性的概述：

• 一部分菌株耐甲氧西林

一些金黄色葡萄球菌菌株对甲氧西林和其他β-内酰胺类抗生素敏感，包括青霉素和头孢菌素。它们通常可以用一系列抗生素治疗，例如萘夫西林、苯唑西林和万古霉素。

但耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)菌株已对甲氧西林和许多其他β-内酰胺类抗生素产生耐药性。它们通常对多种抗生素具有耐药性，因此难以治疗。MRSA菌株通常对万古霉素、利奈唑胺、达托霉素等抗生素和头孢洛林等较新药物敏感。

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)菌株出现于20世纪80年代，是医院的一个主要临床和流行病学问题。

• 一部分菌株耐万古霉素

金黄色葡萄球菌已显示出对多种抗生素产生耐药性的显著能力，部分原因是获得耐药基因和存在可移动遗传元件，例如质粒。

一些金黄色葡萄球菌菌株对万古霉素的敏感性降低，万古霉素是治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的关键抗生素。在极少数情况下，报道了万古霉素-中间金黄色葡萄球菌(VISA)和耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA)菌株，使治疗更具挑战性。

除了β-内酰胺类和万古霉素耐药外，一些金黄色葡萄球菌菌株还对其他类别的抗生素产生了耐药性，例如大环内酯类、四环素类和氨基糖苷类抗生素。这导致了多重耐药金黄色葡萄球菌菌株的出现。

下面通过葡萄球菌属中的典型和最引人重视的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌，来说明葡萄球菌对人体存在的危害和可能的益处，有助于更深刻地认识葡萄球菌。

金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)是最臭名昭著、分布最广的细菌性病原体之一，每年在全球范围内造成难以估计的皮肤感染，以及可能数十万至数百万例更严重的侵袭性感染。

它还是肺炎和其他呼吸道感染、手术部位、假体关节、心血管感染以及院内菌血症的主要病原体。

其他金黄色葡萄球菌感染，如中重度皮肤感染，包括疖、脓肿和伤口感染，通常不会危及生命，但可能伴有明显的发病率和疼痛。由于发病频率高，它们构成了相当大的公共卫生负担。最后，金黄色葡萄球菌也与特应性皮炎的发展有关。

注：2012年的一项综述估计，金黄色葡萄球菌菌血症的发病率为每年20至50例/10万人，其中10%至30%的患者将死于感染。在2017年的一项最新研究中，据报道，美国每年因金黄色葡萄球菌菌血症死亡的人数为2万人。金黄色葡萄球菌菌血症导致的死亡人数比获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)、结核病和病毒性肝炎加起来造成的死亡人数还要多。

▸ 感染的来源

金黄色葡萄球菌感染通常源于无症状定植，或更罕见地通过污染物或他人传播，尤其在医院中。鼻孔是其主要定植部位，除肠道外，金黄色葡萄球菌也可定植于多种皮肤部位。

• 通过破损皮肤感染

金黄色葡萄球菌感染依赖于细菌突破上皮屏障。例如，皮肤感染可由轻微划伤发展并可能变为侵袭性。此外，金黄色葡萄球菌可通过α毒素激活含金属蛋白酶结构域的蛋白10(ADAM10)，裂解E-钙粘蛋白，破坏粘附连接并损害肌动蛋白细胞骨架。

α毒素在金黄色葡萄球菌感染中的作用

doi: 10.1080/21505594.2021.1878688.

• 通过医疗器械感染

留置医疗器械的污染是医院中常见的感染途径。其主要机制是金黄色葡萄球菌可在器械插入后迅速粘附于塑料材料及其基质分子上，并形成生物膜。

• 通过食物摄入

食物中毒是急性金黄色葡萄球菌感染的一种特殊情况，由摄入含葡萄球菌肠毒素(SE)的受污染食物引起。SE属于超抗原毒素，可非特异性激活T细胞，导致多克隆T细胞活化和大量细胞因子释放，引发过度免疫反应。肠道金黄色葡萄球菌定植可能是其扩散至其他上皮部位的储存库，与其他感染形式存在一定关联。

最后，金黄色葡萄球菌还可作为机会性病原体，利用其他病原体或易感因素引发感染。例如，在流感等病毒感染导致的肺部感染中，继发性金黄色葡萄球菌感染常成为最终致死原因。

▸ 感染的过程

金黄色葡萄球菌全身感染通常始于细菌突破皮肤屏障或从留置医疗器械上的生物膜传播。在血液中，细菌可通过溶细胞毒素攻击并消除中性粒细胞，或在其中存活以实现全身分布。

经过肝脏时，细菌需面对库普弗细胞(Kupffer cell)的吞噬作用，这一阶段是全身感染的关键阶段。一旦存活，细菌可通过血流进一步扩散，依靠MSCRAMM表面蛋白附着并侵入组织细胞。

脓肿的形成受多种细菌因子影响，包括特定表面蛋白、毒素和外酶。

金黄色葡萄球菌的全身感染

• 避免吞噬细胞的杀伤

金黄色葡萄球菌会通过许多机制避免被中性粒细胞消除，包括：

1）抑制中性粒细胞从血流外渗到组织中、中性粒细胞活化和趋化性；

2）通过聚集、保护性表面结构和生物膜形成抑制吞噬作用；

3）抑制调理素作用；

4）抑制中性粒细胞杀伤机制；

5）通过溶细胞毒素直接消除中性粒细胞或触发细胞凋亡。

• 感染的恶化

一旦形成脓肿，除了大量白细胞浸润外，细菌增殖也随之而来。此外，高细菌密度意味着营养物质变得稀缺。金黄色葡萄球菌会产生一系列溶细胞素，可以裂解细胞和酶以消化释放的营养大分子。

除了杀白细胞素对白细胞的溶细胞特性外，一些金黄色葡萄球菌溶细胞素协同作用，实现极强的溶血。

表皮葡萄球菌(S.epidermidis)是迄今为止研究最多的凝固酶阴性葡萄球菌(CoNS)成员。表皮葡萄球菌可从所有皮肤微环境中分离，包括干燥、湿润、皮脂腺和足部。

一项宏基因组学研究显示，不同皮肤微环境和个体间的健康皮肤表皮葡萄球菌分离株具有高度的时空多样性。这些群落在高选择压力下，通过质粒和噬菌体多次水平基因转移，适应并维持其特定的皮肤生态位。

★ 表皮葡萄球菌的多样性非常重要

表皮葡萄球菌菌株水平多样性及其对整体皮肤健康影响的一个机制例子是辅助基因调节(agr)群体感应系统。

表皮葡萄球菌的agr调控着一小部分潜在毒力因子的产生，如蛋白酶、脂肪酶和免疫调节酚溶性调节素(psm)，而agr系统的保留对于皮肤定植是必要的。重要的是，每个表皮葡萄球菌菌株都是单一的agr型。虽然大多数个体主要由单一表皮葡萄球菌agr型定殖，但在特定皮肤部位的非显性agr型的小亚群也很常见。

某些表皮葡萄球菌agr类型以及其他凝固酶阴性葡萄球菌物种可以产生抑制非同源的表皮葡萄球菌agr信号传导的小肽。这一观察结果表明，agr异质性与总凝固酶阴性葡萄球菌多样性可能是促进稳态的重要因素。

由于agr活性受细菌密度控制，皮肤上表皮葡萄球菌的绝对数量低也可能导致稳态条件下agr活性低。

▸ 表皮葡萄球菌皮肤定植的益处

表皮葡萄球菌及其作为有益皮肤共生菌的作用受到了广泛关注。

• 激活先天免疫通路，增强抗菌作用

一些表皮葡萄球菌激活了人类角质形成细胞中不同的先天免疫信号通路，以增强抗菌肽(AMP)介导的对金黄色葡萄球菌的杀伤作用，尽管这种增强所必需的分泌因子尚未阐明。

表皮葡萄球菌酚溶性调节蛋白(PSM)是一种小的、两性的α-螺旋肽，在正常表皮和毛囊中大量产生。PSM与宿主AMPs协同作用，增强病原菌化脓性链球菌的杀伤作用。

• 减轻炎症反应

一些表皮葡萄球菌菌株还可以抑制金黄色葡萄球菌诱导的中性粒细胞募集和促炎细胞因子的产生，这可能对更严重的皮肤感染有潜在的保护作用。

在小鼠皮肤损伤模型中，表皮葡萄球菌脂质胆酸和脂肽LP78都通过toll样受体(TLR)-3依赖机制减轻炎症反应，加速伤口愈合。

• 有助于适应性免疫的发育和启动

除了调节对皮肤感染或损伤的先天免疫反应外，表皮葡萄球菌的定植还有助于适应性免疫系统的发育和启动。对共生小鼠的研究表明，表皮葡萄球菌的皮肤定植对于效应T细胞的发育和功能，以及粘膜相关不变T细胞(MAIT细胞)的早期定位和启动是必要的。

注：MAIT细胞是介导宿主-共生串扰不同模式的非经典皮肤免疫信号传导的重要组成部分。

皮肤也是最大的效应T细胞亚群库之一，人们越来越认识到这些组织识别淋巴细胞和表皮葡萄球菌等定植体之间串扰的深度和复杂性。

综上所述，表皮葡萄球菌在启动先天和适应性防御病原体和促进体内平衡方面无疑是重要的。未来可能会揭示其他凝固酶阴性葡萄球菌，与表皮葡萄球菌一起，对皮肤发育和健康的共同作用。

▸ 表皮葡萄球菌的潜在危害

虽然被广泛认为是一种丰富的皮肤共生体，但新出现的证据表明，表皮葡萄球菌特定菌株在皮肤上的定植实际上可能在某些条件下对宿主有害。完整的皮肤对病原体和共生生物都是一个强大的屏障，但是通过基因突变或物理破坏这种屏障，可以极大地改变表皮葡萄球菌的行为，从良性到致病性。

• 表皮葡萄球菌只有在皮肤完整时具有抗菌能力

表皮葡萄球菌预处理的小鼠皮肤只有在屏障完好无损时才对金黄色葡萄球菌的攻击有抵抗力，而在细菌接种前被物理破坏时则没有。

• 可能加剧特应性皮炎

在特应性皮炎(AD)中，患者通常在病灶部位高度定植金黄色葡萄球菌，这种细菌“繁殖”与疾病严重程度呈正相关。纵向宏基因组学研究表明，一些AD患者在病变部位可以被表皮葡萄球菌而不是金黄色葡萄球菌高度定植。据推测，这种生长可能同样与疾病严重程度相关；然而，关于表皮葡萄球菌介导的AD屏障恶化的机制基础的研究很少。

最近，半胱氨酸蛋白酶EcpA被确定为表皮葡萄球菌诱导的特应性皮炎屏障降解的关键介质。EcpA存在于所有表皮葡萄球菌菌株中，但似乎仅由一个亚群表达。EcpA降解多种皮肤屏障成分，包括LL-37和粘粒素-1，并在AD小鼠模型中显著增加炎症和屏障功能障碍。

最后，表皮葡萄球菌形成生物膜的倾向也可能加剧特应性皮炎(AD)，因为在AD病变部位的一些汗腺中已经发现了金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的炎症生物膜群落。

• 恶化内瑟顿综合征

除了特应性皮炎，表皮葡萄球菌的过度扩张和EcpA的产生也与内瑟顿综合征(NS)的恶化有关，内瑟顿综合征是一种皮肤疾病，以丝氨酸蛋白酶活性高水平为特征，由spink5基因突变引起。

重要的是，EcpA的产生受表皮葡萄球菌agr群体感应系统的调节。这表明表皮葡萄球菌可能通过生态失调和agr信号去抑制加重特应性皮炎和内瑟顿综合征，其中抑制型表皮葡萄球菌或共生菌的减少是关键因素。

在这两种皮肤病中，EcpA和其他毒力因子的表达增强，再加上遗传或环境屏障的破坏，将为表皮葡萄球菌的扩张和恶化提供理想的环境。

除了金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌外，还存在一些可能致病的葡萄球菌物种或是一些可以在人体共生的葡萄球菌。

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溶血葡萄球菌

溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)是人类皮肤微生物群的组成部分。它已成为医院感染的一个重要原因，在医院和医务人员中普遍存在。

与其他凝固酶阴性葡萄球菌相比，溶血葡萄球菌分离株，特别是那些导致医院获得性感染的葡萄球菌，表现出更高水平的抗生素耐药性。大量证据表明，溶血葡萄球菌具有将耐药基因传播给其他葡萄球菌的能力。

它在免疫功能低下的人群中尤其普遍，并与严重感染有关，包括脑膜炎、心内膜炎、假体关节感染、菌血症、败血症、腹膜炎和中耳炎。

建立生物膜的能力是致病性溶血葡萄球菌分离株的一个显著特征，溶血葡萄球菌分泌多种促进细菌粘附和侵袭的因子，以及生物膜的形成，如肠毒素、溶血素和纤维连接蛋白结合蛋白。

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沃氏葡萄球菌

沃氏葡萄球菌(Staphylococcus warneri)是一种凝固酶阴性的机会致病菌，已知可引起多种感染，特别是在留置医疗器械的患者中。

沃氏葡萄球菌是皮肤菌群的成分，特别集中在头部，颈部，手臂和大腿。作为一种机会致病菌，沃氏葡萄球菌的重要性正在上升。

从这些感染中分离的大多数沃氏葡萄球菌菌株对β-内酰胺类抗菌药物耐药。其毒力与粘附素、酶、细胞外毒素、荚膜、铁摄取系统、毒力调节因子、生物膜形成及侵入和损伤上皮细胞的能力有关。目前尚无法完全解析其致病机制，包括逃避宿主免疫系统并持续存在的策略。

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头葡萄球菌

头葡萄球菌(Staphylococcus capitis)于1975年首次从人体皮肤中分离出来。在特定菌株中发现的蛋白质对生物膜的形成、粘附性和毒力至关重要。

一项研究发现，头葡萄球菌TE8菌株含有14种促进粘附的粘附素，从而促进其在人体皮肤上的定植。根据另一项研究，在从患者胃中分离出的所有凝固酶阴性葡萄球菌中，S.capitis分离株表现出最强的尿素酶活性。它们建立生物膜的能力是S.capitis物种的主要致病因素。

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人葡萄球菌

人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)是凝固酶阴性葡萄球菌中第三大常见病原体，可在新生儿和免疫抑制的成人血液中引起机会性感染。近年来，由人葡萄球菌引起的菌血症、败血症、眼内炎和心内膜炎的报告病例数量显著增加。

人葡萄球菌对多种抗菌剂具有耐药性，给治疗带来挑战。其耐药性源于获得mecA基因，该基因通过改变青霉素结合蛋白，降低了对青霉素等β-内酰胺类抗生素的亲和力。此外还发现了耐甲氧西林人型葡萄球菌(MRSHo)的出现。

尽管对几种抗生素具有耐药性，人葡萄球菌仍然对包括头孢他林、四环素、氨基糖苷类、头孢菌素、糖肽类和脂糖肽类(如万古霉素)，以及其他抗菌剂如达托霉素的治疗敏感。

葡萄球菌属还有几十种，在此就不一一列举了。

主要参考文献

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来源：健康新宠